[發(fā)明專利]1-羥甲基環(huán)丙基乙酸的合成方法及應用

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• 申請日: 2020-12-19
• 公開（公告）號: CN112624921A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設計）人: 呂鑫;司春莊;張永文
• 申請（專利權）人: 牡丹江恒遠藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C67/29
• 分類號: C07C67/29;C07C69/14;C07C27/02;C07C51/02;C07C59/11;C07D215/18
• 代理公司: 北京中知法苑知識產(chǎn)權代理有限公司 11226
• 代理人: 李明;趙吉陽

本發(fā)明提出一種1?羥甲基環(huán)丙基乙酸的合成方法，該化合物是原料藥孟魯司特鈉的重要中間體，包括：以化合物乙酸溴甲基環(huán)丙基酯為起始原料，在引發(fā)劑的引發(fā)下，與鎂條或鎂屑或鎂粉制備格氏試劑；在同一反應體系中，與經(jīng)干燥處理的二氧化碳親核加成，制得化合物乙酸溴化鎂環(huán)丙基酯；所述乙酸溴化鎂環(huán)丙基酯在堿性條件下進行酯水解，得到1?羥甲基環(huán)丙基乙酸。本發(fā)明有效降低成本；減少合成步驟、去除合成過程高風險操作，降低安全風險，減少環(huán)境污染。

技術領域

本發(fā)明屬于有機化學和藥物化學領域，具體而言，本發(fā)明涉及一種孟魯司特鈉原料藥中間體1-羥甲基環(huán)丙基乙酸的合成方法。

背景技術

孟魯司特鈉是一種有效治療哮喘疾病的藥物，在病理學上，其能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體，從而改善氣道炎癥，控制哮喘癥狀。通過對孟魯司特鈉的逆向合成分析，可以知道合成孟魯司特鈉的關鍵中間體有側鏈部分的1-(巰基甲基)環(huán)丙基乙酸或其衍生物和主鏈部分的2-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(羥基)丙基)苯基) 丙醇。1-巰基甲基環(huán)丙基乙酸作為構成孟魯司特的側鏈的關鍵前體化合物，也是合成孟魯司特的關鍵中間體，但是由于1-巰基甲基環(huán)丙基乙酸較活潑，巰基易被氧化，不易合成；然而一種優(yōu)化的合成路線可以采用1-羥甲基環(huán)丙基乙酸作為合成孟魯司特鈉的中間體來取代 1-巰基甲基環(huán)丙基乙酸。1-羥甲基環(huán)丙基乙酸的分子式是C6H10O3，其IUPAC命名為 2-[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]acetic acid，具有如下的化學結構式：

現(xiàn)有的制備1-羥甲基環(huán)丙基乙酸的合成路線主要是先環(huán)合成1,1-環(huán)丙烷二甲醇，然后將其進行亞硫酸酯化，再開環(huán)，并用氰基取代其中的含硫基團，最后將得到的1-羥甲基環(huán)丙基乙腈在堿性條件下水解從而制得1-羥甲基環(huán)丙基乙酸。合成路線如下所示：

但是上述合成技術路線較長，采用的原料成本高，一方面氰化反應采用具有劇毒的氰化鈉，具有潛在的高度公共安全危險性，國家管控十分嚴格；另一方面昂貴的原料1,1-環(huán)丙烷二甲醇利用率不高，嚴重影響工業(yè)生產(chǎn)。

此外，魯南貝特制藥有限公司(公開號CN105541786 A)由1,1-環(huán)丙烷二甲醇為起始原料，與2-鹵代-1,1,-二甲氧基乙烷進行縮醛交換反應，再用有機堿處理，再用乙酸溶液水解，得到單乙酰基保護的1-羥甲基環(huán)丙基乙酸甲酯，避免了單苯甲酰基保護的二醇選擇性差，二醇損失嚴重的問題。但是上述方法涉及多個復雜的合成步驟，對于工業(yè)合適路線設計而言不是優(yōu)化的選擇。

發(fā)明內(nèi)容

為了提高孟魯司特鈉產(chǎn)品效率，縮短其制備流程，降低成本；去除合成過程高風險操作，降低安全風險，減少環(huán)境污染；本發(fā)明提出一種1-羥甲基環(huán)丙基乙酸的合成方法及應用。具體方案包括以下兩個步驟：

A、乙酸溴甲基環(huán)丙基酯與格氏試劑反應生成乙酸溴化鎂環(huán)丙基酯；

B、乙酸溴化鎂環(huán)丙基酯水解制備1-羥甲基環(huán)丙基乙酸。

一種優(yōu)選的實施方式是，所述步驟A具體為：在所述乙酸溴甲基環(huán)丙基酯(化合物I) 中加入引發(fā)劑、鎂和溶劑，在一定引發(fā)溫度發(fā)生反應；之后加入二氧化碳，在一定反應溫度和反應壓力下制備得到乙酸溴化鎂環(huán)丙基酯(化合物II)。

一種優(yōu)選的實施方式是，所述步驟B具體為：將所述乙酸溴化鎂環(huán)丙基酯(化合物II) 在堿性條件下進行酯水解，制備得到1-羥甲基環(huán)丙基乙酸(化合物III)。

一種優(yōu)選的實施方式是，所述二氧化碳經(jīng)過干燥處理；所述鎂為鎂條、鎂屑或鎂粉中的至少一種。

一種優(yōu)選的實施方式是，所述引發(fā)劑是單質(zhì)碘、紅鋁中的一種；所述引發(fā)溫度為25～30℃。