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[發(fā)明專利]一種樂伐替尼脂質(zhì)體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優(yōu)化方法在審

專利信息
申請?zhí)枺?/td> 202011507561.2 申請日: 2020-12-18
公開(公告)號: CN112603890A 公開(公告)日: 2021-04-06
發(fā)明(設計)人: 駱翔;周艷艷;俞燕娜;吳夢琦;朱柯武;沈潤溥;吳春雷;鄧莉平;杜奎;蔡濤;余樂茂 申請(專利權(quán))人: 紹興文理學院
主分類號: A61K9/127 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/12;A61K31/47;A61P35/00
代理公司: 深圳市沈合專利代理事務所(特殊普通合伙) 44373 代理人: 吳京隆
地址: 312000 浙江*** 國省代碼: 浙江;33
權(quán)利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關(guān)鍵詞: 一種 樂伐替尼 脂質(zhì)體 及其 藥物 組合 制備 方法 處方 工藝 優(yōu)化
【說明書】:

發(fā)明提供一種樂伐替尼脂質(zhì)體(Lenvatinib,Len)及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優(yōu)化方法,所述脂質(zhì)體含有樂伐替尼、磷脂、兩親性衍生物、膽固醇和梯度建立物質(zhì),所述膽固醇與所述磷脂的重量比為1:2~1:10,所述樂伐替尼與所述磷脂的重量比為1:10~1:40,所述兩親性衍生物與所述磷脂的重量比為1:2~1:10,所述磷脂為甘油磷脂或鞘磷脂,所述梯度采用pH梯度法或胺梯度法,所述梯度建立物質(zhì)溶液的濃度為100~300mM。Len脂質(zhì)體可以通過“SA?Siglec1”途徑主動靶向腫瘤部位,Len脂質(zhì)體具有高包封率、高穩(wěn)定性、高主動靶向性、高腫瘤抑制率等優(yōu)點,具備較好的臨床應用潛力和產(chǎn)品開發(fā)價值。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域,具體涉及一種樂伐替尼脂質(zhì)體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優(yōu)化方法。

背景技術(shù)

全球范圍內(nèi),肝癌的死亡率在所有惡性腫瘤中排在第二位,而晚期肝癌的愈后效果尤其不好。因此,開發(fā)一種肝癌靶向藥物,尤其是針對晚期肝癌的靶向藥物具有重大社會和經(jīng)濟效益。

樂伐替尼(Lenvatinib,Len),其結(jié)構(gòu)為式(II),是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑,可作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1~3型(VEGFR 1~3)、成纖維細胞生長因子受體1~4型(FGFR 1~4)、RET、KIT以及血小板衍生生長因子受體α(PDGFR-α) 等產(chǎn)生新生血管抑制和抗腫瘤作用。2015年2月,由日本衛(wèi)材公司研發(fā)甲磺酸樂伐替尼膠囊——樂衛(wèi)瑪(LenvimaTM)成功獲得FDA批準用于晚期放射性-碘難治性分化型甲狀腺癌的治療,隨后又相繼批準用于腎癌聯(lián)合用藥治療和肝癌的臨床一線用藥。樂伐替尼是肝癌新藥中最耀眼的明星,其臨床客觀緩解率是索拉非尼的327%(40.6%V S 12.4%),無進展生存期是索拉非尼的203%(7.3個月vs 3.6個月);相較于索拉菲尼,針對中國肝癌患者的總生存期提高了5個月(15個月vs 10.2個月,P=0.02620)。因此,樂伐替尼顯著優(yōu)于上一代肝癌靶向藥物索拉菲尼。

盡管樂伐替尼的臨床效果優(yōu)異,但其仍存在一些不良反應。樂伐替尼膠囊(LenvimaTM)需要通過口服給藥,易出現(xiàn)消化道不良反應,例如:口腔炎、腹瀉、嘔吐等,嚴重者導致消化道出血,甚至胃腸道穿孔和瘺道形成。有研究報道,部分患者使用樂伐替尼出現(xiàn)了高血壓和動脈血栓栓塞等不良反應,只能選擇降低給藥頻率或更換其他藥物。因此,亟需開發(fā)一種生物相容性好、腫瘤靶向性高的新型樂伐替尼藥物制劑。

脂質(zhì)體(liposome)是由磷脂和(或)膽固醇為基本膜材構(gòu)建而成具有類似生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡。脂質(zhì)體已在藥物遞送系統(tǒng)中得到了廣泛的應用,其具有良好的生物相容性、生物可降解性、無毒無免疫原性等優(yōu)勢,尤其是脂質(zhì)體可以利用單核吞噬細胞系統(tǒng)(Mononuclear phagocyte system,MPS)被動靶向肝臟,同時利用“唾液酸-Siglec1”受體-配體介導的途徑主動靶向肝臟。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于基于現(xiàn)有技術(shù)的基礎及現(xiàn)狀,提供一種樂伐替尼脂質(zhì)體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優(yōu)化方法,利用樂伐替尼脂質(zhì)體,主動靶向免疫細胞,對疾病進行免疫治療,同時解決現(xiàn)有樂伐替尼生物利用度低的問題。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:

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