[發明專利]一種樂伐替尼脂質體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優化方法

在審

• 申請號: 202011507561.2
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112603890A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 駱翔;周艷艷;俞燕娜;吳夢琦;朱柯武;沈潤溥;吳春雷;鄧莉平;杜奎;蔡濤;余樂茂
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/12;A61K31/47;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市沈合專利代理事務所(特殊普通合伙) 44373
• 代理人: 吳京隆

本發明提供一種樂伐替尼脂質體(Lenvatinib，Len)及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優化方法，所述脂質體含有樂伐替尼、磷脂、兩親性衍生物、膽固醇和梯度建立物質，所述膽固醇與所述磷脂的重量比為1:2～1:10，所述樂伐替尼與所述磷脂的重量比為1:10～1:40，所述兩親性衍生物與所述磷脂的重量比為1:2～1:10，所述磷脂為甘油磷脂或鞘磷脂，所述梯度采用pH梯度法或胺梯度法，所述梯度建立物質溶液的濃度為100～300mM。Len脂質體可以通過“SA?Siglec1”途徑主動靶向腫瘤部位，Len脂質體具有高包封率、高穩定性、高主動靶向性、高腫瘤抑制率等優點，具備較好的臨床應用潛力和產品開發價值。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種樂伐替尼脂質體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優化方法。

背景技術

全球范圍內，肝癌的死亡率在所有惡性腫瘤中排在第二位，而晚期肝癌的愈后效果尤其不好。因此，開發一種肝癌靶向藥物，尤其是針對晚期肝癌的靶向藥物具有重大社會和經濟效益。

樂伐替尼(Lenvatinib，Len)，其結構為式(II)，是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可作用于血管內皮生長因子受體1～3型(VEGFR 1～3)、成纖維細胞生長因子受體1～4型(FGFR 1～4)、RET、KIT以及血小板衍生生長因子受體α(PDGFR-α) 等產生新生血管抑制和抗腫瘤作用。2015年2月，由日本衛材公司研發甲磺酸樂伐替尼膠囊——樂衛瑪(Lenvima^TM)成功獲得FDA批準用于晚期放射性-碘難治性分化型甲狀腺癌的治療，隨后又相繼批準用于腎癌聯合用藥治療和肝癌的臨床一線用藥。樂伐替尼是肝癌新藥中最耀眼的明星，其臨床客觀緩解率是索拉非尼的327％(40.6％V S 12.4％)，無進展生存期是索拉非尼的203％(7.3個月vs 3.6個月)；相較于索拉菲尼，針對中國肝癌患者的總生存期提高了5個月(15個月vs 10.2個月，P＝0.02620)。因此，樂伐替尼顯著優于上一代肝癌靶向藥物索拉菲尼。

盡管樂伐替尼的臨床效果優異，但其仍存在一些不良反應。樂伐替尼膠囊(Lenvima^TM)需要通過口服給藥，易出現消化道不良反應，例如：口腔炎、腹瀉、嘔吐等，嚴重者導致消化道出血，甚至胃腸道穿孔和瘺道形成。有研究報道，部分患者使用樂伐替尼出現了高血壓和動脈血栓栓塞等不良反應，只能選擇降低給藥頻率或更換其他藥物。因此，亟需開發一種生物相容性好、腫瘤靶向性高的新型樂伐替尼藥物制劑。

脂質體(liposome)是由磷脂和(或)膽固醇為基本膜材構建而成具有類似生物膜雙分子層結構的封閉囊泡。脂質體已在藥物遞送系統中得到了廣泛的應用，其具有良好的生物相容性、生物可降解性、無毒無免疫原性等優勢，尤其是脂質體可以利用單核吞噬細胞系統(Mononuclear phagocyte system，MPS)被動靶向肝臟，同時利用“唾液酸-Siglec1”受體-配體介導的途徑主動靶向肝臟。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的基礎及現狀，提供一種樂伐替尼脂質體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優化方法，利用樂伐替尼脂質體，主動靶向免疫細胞，對疾病進行免疫治療，同時解決現有樂伐替尼生物利用度低的問題。

本發明是通過如下技術方案實現的：