[發明專利]一種樂伐替尼脂質體及其藥物組合物和其制備方法及處方工藝優化方法

在審

• 申請號: 202011507561.2
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112603890A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 駱翔;周艷艷;俞燕娜;吳夢琦;朱柯武;沈潤溥;吳春雷;鄧莉平;杜奎;蔡濤;余樂茂
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/26;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/12;A61K31/47;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市沈合專利代理事務所(特殊普通合伙) 44373
• 代理人: 吳京隆

1.一種樂伐替尼脂質體，其特征在于，所述脂質體含有樂伐替尼、磷脂、兩親性衍生物、膽固醇和梯度建立物質，所述膽固醇與所述磷脂的重量比為1:2～1:10，所述樂伐替尼與所述磷脂的重量比為1:10～1:40，所述兩親性衍生物與所述磷脂的重量比為1:2～1:10，所述磷脂為甘油磷脂或鞘磷脂，所述兩親性衍生物選自聚甘油與脂肪酸連接形成的兩親性脂質衍生物、唾液酸與聚甘油脂肪酸酯連接形成的兩親性脂質衍生物、聚乙二醇與磷脂連接形成的兩親性脂質衍生物、聚乙二醇與膽固醇連接形成的兩親性脂質衍生物、聚乙烯吡咯烷酮與脂質相連形成的兩親性脂質衍生物中的一種或多種，所述梯度建立物質選自枸櫞酸-枸櫞酸鈉溶液、酒石酸-酒石酸鈉溶液、蘋果酸-蘋果酸鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液、硫酸銨溶液、乙二胺四乙酸銨溶液中的一種或多種，所述梯度建立物質溶液的濃度為100～300mM。

2.如權利要求1所述的樂伐替尼脂質體，其特征在于，所述磷脂選自天然磷脂、半合成磷脂以及人工合成磷脂中的一種或多種。

3.如權利要求2所述的樂伐替尼脂質體，其特征在于，所述磷脂選自大豆磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化蛋黃磷脂、二山崳酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二反式油酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰膽堿、單棕櫚酰磷脂酰膽堿、單硬酯酰膽堿、蛋黃脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、蛋黃磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、蛋黃鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕櫚酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕櫚酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黃磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕櫚酰磷脂酸中的一種或多種。

4.如權利要求1所述的樂伐替尼脂質體，其特征在于，所述脂質體中進一步含有多陰離子大分子，所述多陰離子大分子選自海藻酸、聚唾液酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸葡聚糖、聚谷氨酸、植酸、乳糖酸、果糖酸、透明質酸或它們的鹽及復合物中的一種或多種。

5.如權利要求4所述的樂伐替尼脂質體，其特征在于，所述多陰離子大分子與所述樂伐替尼的重量比為10:1～1:100。

6.一種如權利要求1-5任意一項所述的樂伐替尼脂質體的制備方法，其特征在于，在所述脂質體中加入磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或多種作為pH調節劑，并通過如下方法制備：

(a)制備空白脂質體：

在50～70℃下以乙醇、乙醇-水混合溶劑作為溶媒溶解磷脂、膽固醇和兩親性衍生物的混合物，得到脂質混合物，磷脂重量與溶媒的體積之比為1:1～1:6(g/mL)；

配制濃度為0.1～0.4mol/L的梯度建立物質溶液，選擇性的加入多陰離子大分子，在50～70℃下將該溶液與脂質混合物混合并攪拌，得到脂質體初品；將所得的脂質體初品通過微射流、擠出、高壓均質或超聲減小粒徑，得到空白脂質體；

(b)：通過離子交換、透析、凝膠色譜分離或加入調節試劑的方法，建立脂質體跨膜離子梯度，跨膜離子濃度比值為10²～10⁴，獲得梯度脂質體；

(c)：將(b)所得的梯度脂質體混懸液與樂伐替尼溶液混合，于50～70℃下孵育3-30min，得到樂伐替尼脂質體。