[發明專利]一種NK-1受體拮抗劑的制備方法

在審

• 申請號: 202011507028.6
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112552345A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 李治泉
• 申請（專利權）人: 商河探榮新技術開發中心
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;C07C213/08;C07C215/10
• 代理公司: 北京華際知識產權代理有限公司 11676
• 代理人: 葉宇

本發明提供一種福沙匹坦二甲葡胺的制備方法，其特征在于包含以下步驟：步驟1)阿瑞匹坦磷酸二芐基酯在硼烷?吡啶絡合物作用下催化制備得到福沙匹坦；步驟2)福沙匹坦再與N?甲基?D?葡糖胺反應生成福沙匹坦二甲葡胺。本發明以硼烷?吡啶絡合物為催化劑，阿瑞匹坦磷酸二芐基酯可以直接生成福沙匹坦，然后再與N?甲基?D?葡糖胺反應生成福沙匹坦二甲葡胺，反應溫和，僅需使用較少量的催化劑，即可在室溫左右溫度下較快的完成原料的轉化，催化效率高，反應條件溫和，收率高。反應粗產物通過使用去離子水重結晶即可得到高純度和高收率的福沙匹坦，后處理極其簡單，再與N?甲基?D?葡糖胺反應生成福沙匹坦二甲葡胺，具有高的純度和收率。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種藥物化合物的制備方法，更具體涉及一種重要NK-1受體拮抗劑福沙匹坦二甲葡胺的制備方法。

背景技術

福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitantdimeglumine，商品名:Emend)，中文化學名為脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基-2,5-二氫-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-1-基]磷酸鹽(2:1)，分子式為C₂₃H₂₂F₇N₄O₆P·2C₇H₁₇NO₅，分子量為1004.83，為白色至類白色粉末，無臭，有引濕性，在甲醇和水中易溶，在無水乙醇中極微溶解，比旋度為+28°～+33°。該藥物是由Merck公司研發的新型化療相關止吐藥，于2008年在美國首次上市。該藥是同樣由Merck公司研制的第一個人體激肽NK-1受體阻滯劑阿瑞匹坦(Aprepitant)的前體藥物，作為注射劑進入體內后迅速轉化為阿瑞匹坦，用于防治中等催吐和嚴重催吐抗癌藥在化療初始或反復用藥時引起的急性和遲發性惡心、嘔吐。與傳統的司瓊類止吐藥的作用機制不同，福沙匹坦二甲葡胺二甲葡胺和阿瑞匹坦屬人體神經激肽-1(NK-1)受體的高選擇性拮抗劑，NK-1受體是人體速激肽P物質的結合位點，主要位于腦干嘔吐中樞和胃腸道，NK-1受體拮抗劑是通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號來達到止吐作用。有研究報告指出，與司瓊類藥物相比，匹坦類藥物使急性惡心嘔吐的控制率提高了20％，遲發性惡心嘔吐的控制率進一步提高了30％，它們的出現更新了美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)治療指南中對于中高度致吐化療藥鎮吐治療的標準。福沙匹坦二甲葡胺的結構式如下：

目前福沙砒坦二甲葡胺的制備方法主要包括以下幾種方法：

(1)以阿瑞匹坦磷酸二芐基酯為原料，以鈀碳為催化劑，在N-甲基-D-葡糖胺存在下經催化氫化后催化加氫制備福沙匹坦二甲葡胺，該方法以重金屬鈀為催化劑，價格昂貴，反應條件苛刻，且氫化反應需用到壓力容器，安全性能差，不適合工業化生產。

(2)以阿瑞匹坦磷酸二芐基酯為原料，先與甲醇反應制備得到阿瑞匹坦磷酸單芐基酯，在N-甲基-D-葡糖胺存在下然后經氫化反應得到福沙匹坦二甲葡胺，但是該方法依然使用鈀碳為催化劑以及氫氣為原料，除了需要高壓環境，安全性能差之外，工藝流程更加繁瑣，仍然不適合工業化生產。

(3)以阿瑞匹坦磷酸二芐基酯為原料，以BCl₃或BF₃等路易斯為催化劑，經脫芐基生成福沙匹坦粗產物，再與N-甲基-D-葡糖胺反應生成福沙匹坦二甲葡胺，該反應通過路易斯酸的脫保護代替氫化，避免了氫氣的使用，不需要在高壓環境下反應，解決了安全性問題，同時不采用重金屬鈀，避免重金屬超標，但是卻需要在低溫下反應，不易操作。

發明內容

本發明的目的在于為了克服現有技術中制備福沙匹坦二甲葡胺存在的這一系列缺陷，提供一種福沙匹坦二甲葡胺的制備方法，其特征在于包含以下步驟：步驟1)阿瑞匹坦磷酸二芐基酯在硼烷-吡啶絡合物作用下催化制備得到中間體福沙匹坦；步驟2)福沙匹坦再與N-甲基-D-葡糖胺反應生成福沙匹坦二甲葡胺