[發明專利]一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 202011504634.2
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112552184B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 馮宇;錢偉;黨軍奎;黃興;仲晨昊;王植鵬;李繆斌;高莉燕;許燕萍;卞吉順
• 申請（專利權）人: 誠達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C209/62
• 分類號: C07C209/62;C07C209/74;C07C211/17;C07C211/25;C07C209/68;C07C211/27;C07C249/02;C07C251/18
• 代理公司: 嘉興啟帆專利代理事務所(普通合伙) 33253
• 代理人: 王家蕾

本發明公開了一種醫藥中間體含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，屬于醫藥中間體合成制備領域。本發明以化合物(I)環丙甲醛為起始原料，通過縮合、烷基化、脫芐、手性拆分及成鹽反應，得到目標產物手性胺鹽酸鹽。本發明的一種醫藥中間體含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法具備成本較低而且操作簡單的特點。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體和有機化工中間體合成技術領域，涉及一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法。

背景技術

含環丙基手性胺是一類重要的醫藥中間體，應用及其廣泛，例如文獻報道其可以用于合成促腎上腺皮質激素釋放因子-1(CRF1)受體拮抗劑(J.Med.Chem.2009,52,4173)，文獻也報道了其用于合成喹唑啉類藥物用于治療癌癥(ACS Med.Chem.Lett.2018,9,9,941–946)，還有專利報道了其可用于合成Cathepsin S抑制劑用于治療自身免疫及相關病癥(WO2011109470)，另有專利報道其可以合成調節Ras活性劑而用于治療癌癥(WO2018212774)?？傊?，含環丙基手性胺目前在醫藥合成領域用途廣泛，其合成工藝具有較大的開發價值。

含環丙基手性胺化合物，其合成的難點在于手性胺結構的形成，通常有兩種合成策略，文獻綜述如下：

第一種方法，(J.Med.Chem.2009,52,4173)等專利報道了以N-甲氧基-N-甲基-2-甲氧基乙酰胺為原料，通過環丙烷基化，還原胺化、Cbz保護、手性拆分和脫保護反應生成目標產物，該路線需要5步反應路線較長，且原料價格昂貴，其中手性拆分需要采用HPLC手性柱進行，無法放大工業化，且還原胺化還使用了大量的三乙酰硼氫化鈉，且有較大的爆炸風險，不適宜工業化生產。

另一種方法，文獻ACS Med.Chem.Lett.2018,9,9,941–946報道了以環丙甲醛為原料，先與手性叔丁基亞磺酰胺縮合，再與格氏試劑烷基化，最后再脫去叔丁亞磺?；玫疆a品。該路線中使用手性叔丁基亞磺酰胺，價格昂貴，產生難聞性氣體，并多步反應涉及過柱純化操作，不適宜工業化生產。

目前現有的合成路線均存在不足之處，如步驟較長、需使用價格昂貴的試劑、涉及易燃易爆等危險試劑或者生產工藝、需要特殊生產設備、環境污染較為嚴重等問題，不利于大規模工業化生產。因此，存在對反應簡單，成本低廉，易于工業化生產的制備環丙基手性胺的方法的需求。

發明內容

本發明要解決的技術問題是：研制開發一種原料易得，收率較高，品質較好，操作簡便，適合工業化生產的含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法。

為了達到上述目的，本發明采用了以下技術方案：

具體合成過程的如下：

環丙甲醛(化合物(I))為起始原料與(R)-1-苯乙胺縮合制得化合物(II)，接著與對應格氏試劑烷基化制備得到通式化合物(III)，然后氫化脫芐保護得到通式化合物(IV)，再拆分成鹽制備得到產品通式化合物(V)。

一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，包括下述合成步驟：

步驟1)化合物(I)環丙甲醛為起始原料，與(R)-1-苯乙胺縮合制得化合物(II)，化合物(I)和(R)-1-苯乙胺在溶劑中反應，反應溫度為50～110℃，經過后處理得到化合物(II)或其溶液，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六環、二氯甲烷中的任意一種或多種，所述環丙甲醛和(R)-1-苯乙胺摩爾比為1:1～3；

步驟2)化合物(II)溶液在-50～100℃，與格氏試劑溶液反應，后處理制備得到通式化合物(III)或其溶液，所述化合物(II)和格氏試劑摩爾比為1：1～10；