[發明專利]一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 202011504634.2
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112552184B
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 馮宇;錢偉;黨軍奎;黃興;仲晨昊;王植鵬;李繆斌;高莉燕;許燕萍;卞吉順
• 申請（專利權）人: 誠達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C209/62
• 分類號: C07C209/62;C07C209/74;C07C211/17;C07C211/25;C07C209/68;C07C211/27;C07C249/02;C07C251/18
• 代理公司: 嘉興啟帆專利代理事務所(普通合伙) 33253
• 代理人: 王家蕾

1.一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，包括下述合成步驟：

步驟1) 化合物（）環丙甲醛為起始原料，與(R)-1-苯乙胺縮合制得化合物（），化合物（）和(R)-1-苯乙胺在溶劑中反應，反應溫度為50~110℃，經過后處理得到化合物（II ）或其溶液，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六環、二氯甲烷中的任意一種或多種，所述環丙甲醛和(R)-1-苯乙胺摩爾比為1:1~3；

步驟2) 化合物（）溶液在-50~100℃，與格氏試劑溶液反應，后處理制備得到通式化合物（III）或其溶液，所述化合物（）和格氏試劑摩爾比為1：1~10；

步驟3) 通式化合物（III）溶液在催化劑催化下，在0~100℃，0.2~10MPa氫氣氛圍下反應，后處理制備得到通式化合物（IV）或其溶液；

步驟4) 通式化合物（IV）或其溶液，加入拆分劑和溶劑進行拆分后，再后處理轉化成鹽酸鹽制備得到通式化合物（V），所述的拆分劑為(S)-扁桃酸、(S)-乙?；馓宜?、L-二苯甲酰酒石酸、L-酒石酸中的任意一種或多種，所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、水中的任意一種或多種；

所述格氏試劑為甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、乙基氯化鎂、乙基溴化鎂、乙烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂、乙炔基氯化鎂、乙炔基溴化鎂、正丙基氯化鎂、正丙基溴化鎂、異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、正丁基氯化鎂、正丁基溴化鎂、異丁基氯化鎂、異丁基溴化鎂、叔丁基氯化鎂、叔丁基溴化鎂，對應的R基團為甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。

2.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟1）中，環丙甲醛和(R)-1-苯乙胺摩爾比為1:1~1.5，溶劑為甲苯，反應溫度為80~110℃，反應制備化合物（）。

3.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟1）中，后處理制備得到化合物（）或者溶液，進行下一步反應。

4.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟2）中，反應溫度為-20~60℃，化合物（）和格氏試劑摩爾比為1：1~1.5。

5.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟2）中，后處理制備得到通式化合物（I）或者溶液，進行下一步反應。

6.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟3）中，反應溫度為30~60℃，氫氣壓力為0.5~1Mpa。

7.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，所述催化劑為鈀碳、銠碳、鉑碳、氧化鉑中的任意一種或多種。

8.根據權利要求7所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟3）中，所述催化劑為鈀碳。

9.根據權利要求1所述的一種含環丙基手性胺鹽酸鹽的合成方法，其特征在于，步驟4）中，拆分劑為(S)-扁桃酸，溶劑為異丙醇，拆分后再轉化成鹽酸鹽，制得化合物（V）。