[發明專利]一種勞拉西泮中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202011504585.2
• 申請日: 2020-12-18
• 公開（公告）號: CN112500359B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 付林;廖俊;代先朋;朱小濤;王定軍;李桂蓮
• 申請（專利權）人: 華中藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D243/30
• 分類號: C07D243/30
• 代理公司: 武漢天領眾智專利代理事務所(普通合伙) 42300
• 代理人: 高蘭

本發明公開了一種勞拉西泮中間體的制備方法。該制備方法包括以下步驟：以7?氯?5?(2?氯苯基)?1,3?二氫?2H?1,4?苯并二氮雜卓?2?酮為原料在非質子極性溶劑中，不需要在酸性溶劑中，與雙氧水進行氧化反應，反應完畢，經后處理得到7?氯?2?氧代?5?(2?氯苯基)?1,4?苯并二氮雜卓?4?氧化物。本發明的制備方法反應過程不需要使用昂貴原料進行催化，后處理過程不需要進行反應淬滅、溶劑萃取、濃縮蒸餾等操作，減少了操作步驟，縮短了生產周期，降低了生產成本，適合于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種勞拉西泮中間體7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮雜卓-4-氧化物的制備方法。

背景技術

勞拉西泮(Lorazepam)屬于苯二氮卓類鎮靜催眠藥，是由美國Wyeth公司開發的苯二氮卓類精神藥，具有中樞神經鎮靜、催眠、抗焦慮、抗癲癇等作用，可作為一線抗癲癇持續狀態的首選藥物，是國家基本藥物。勞拉西泮中間體7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮雜卓-4-氧化物，CAS號：2955-37-5，其結構式為：

7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮雜卓-4-氧化物是制備勞拉西泮、氯甲西泮的重要中間體，同時也是歐洲藥典EP8.0中指定的勞拉西泮雜質C。

勞拉西泮中間體7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮雜卓-4-氧化物傳統制備工藝是以2-氨基-2',5-二氯二苯甲酮為原料，與鹽酸羥胺肟化得2-氨基-2',5-二氯二苯甲酮肟；與氯乙酰氯反應，得到2-氯乙酰氨基-2',5-二氯二苯甲酮肟；在乙酸中關環得到2-氯甲基-4-(2-氯苯基)-6-氯喹唑啉-3-氧化物；最后在氫氧化鈉作用下擴環制得7-氯-2-氧代-5-(2-氯苯基)-1,4-苯并二氮雜卓-4-氧化物。反應步驟長，后處理操作繁瑣，反應總收率較低。其合成路線為：

文獻《Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines.IV.Transformations 7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine 4-Oxide》(Journal ofOrganic Chemistry,1961,26,4936-4941)中報道了以7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮為起始原料制備7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的工藝，該合成工藝是在酸性環境條件下的乙酸溶劑中，加入30％的雙氧水氧化，反應完畢用二氯甲烷萃取，鹽酸洗滌，最后用二氯甲烷、乙醚和石油醚精制得到7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。工藝反應時間長達46小時以上、反應副產物多、反應結束需要萃取及多種溶劑分次純化不僅后處理繁瑣，產品收率僅為19％。