[發(fā)明專利]一種含有阿哌沙班的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011502536.5
• 申請(qǐng)日: 2020-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN112494489B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡夢(mèng)思;蘆乾;潘建斌;殷學(xué)治
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江諾得藥業(yè)有限公司;浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/444
• 分類號(hào): A61K31/444;A61K31/4545;A61K9/22;A61K47/38;A61K47/14;A61P7/02;A61P9/14
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 曹翠珍

本發(fā)明公開了一種含有阿哌沙班的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，該制劑由阿哌沙班顆粒、依度沙班緩釋微丸及其藥學(xué)上可接受的其他輔料組成，所述的依度沙班緩釋微丸，由內(nèi)而外依次是空白丸芯、隔離衣層、含藥層，所述的含藥層由依度沙班、羥丙基纖維素、填充劑組成，是將含藥分散體溶液采用底噴包衣的方法噴到包衣丸芯上得到載藥速釋微丸，再外包緩釋包衣層而獲得；而阿哌沙班顆粒是由阿哌沙班與微晶纖維素、羥丙基纖維素外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉進(jìn)行制粒得到。本發(fā)明的復(fù)方緩釋制劑能夠迅速起效，長(zhǎng)期平穩(wěn)釋藥，減少患者服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性，并提高了患者用藥的安全性，從而滿足治療的需要，符合臨床用藥的要求。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依度沙班阿哌沙班復(fù)方緩釋片劑的制備方法。

背景技術(shù)

阿哌沙班為一種新型口服直接Xa因子抑制劑，化學(xué)式為1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氫-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。分子式為C₂₅H₂₅N₅O₄，分子量為459.50。結(jié)構(gòu)式如下：

激活凝血因子Xa(其主要實(shí)際作用是通過凝血酶原的限制性蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生凝血酶)在凝血的最后的共同路徑中處于連接內(nèi)源性和外源性激活機(jī)制的重要地位。凝血酶(在由其前體產(chǎn)生纖維蛋白凝塊的路徑中的最終的絲氨酸蛋白酶)的產(chǎn)生通過形成凝血酶原酶復(fù)合物(凝血因子Xa，凝血因子V，Ca2+和磷脂)得到放大。由于一個(gè)凝血因子Xa分子經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生138個(gè)凝血酶抑制分子，凝血因子Xa可能在中斷凝血系統(tǒng)中比凝血酶的失活更有效。因此，凝血因子Xa抑制劑是一類有效治療血栓栓塞病癥的化合物。

阿哌沙班(apixaban)是百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司共同研發(fā)的抗凝血?jiǎng)苯幼饔糜谀蜃覺a，用于治療包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在內(nèi)的靜脈血栓疾病。2011年5月，歐盟批準(zhǔn)口服Xa因子直接抑制劑阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(venous thrombembolic events，VTE)。在現(xiàn)有的抗凝藥中阿哌沙班此新型抗凝藥治療效果顯著能夠在用藥后快速有效的達(dá)到治療效果，其與相應(yīng)抗凝藥緩釋制劑組成復(fù)方對(duì)形成一種既能在用藥前期迅速釋藥，又能起到平穩(wěn)釋藥的效果的組合物，對(duì)預(yù)防治療靜脈血栓具有重要意義。

依度沙班，化學(xué)名：N-(5-氯吡啶吡啶-2-基)-N′-[(1S，2R，4S)-4-(二甲基氨基甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氫[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺)環(huán)己基]乙酰胺單(4甲基苯磺酸)-水合物，CAS號(hào)：1229194-11-9，分子式：C₂₄H₃₀ClN₇O₄S.C₇H₈O₃S.H₂O，分子量：738.27，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：