[發(fā)明專利]一種苯二氮雜類神經(jīng)抑制劑中間體化合物的制備方法

有效

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• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN114644612B
• 公開（公告）日: 2023-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣勝前;張平;劉華;傅明;王穎
• 申請（專利權(quán)）人: 成都苑東生物制藥股份有限公司;四川青木制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種化合物I特別是其異構(gòu)體Ia的制備方法。本發(fā)明所提供制備方法無需進行萃取、洗滌干燥、濃縮等操作，后處理簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)且該制備方法收率高，所得產(chǎn)物僅有一個雜質(zhì)，有利于后續(xù)質(zhì)量控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)制備領(lǐng)域，具體涉及到結(jié)構(gòu)式為苯二氮雜衍生物的制備。

背景技術(shù)

瑞馬唑侖是英國Paion公司研發(fā)的一種苯二氮雜類中樞神經(jīng)抑制劑，主要應(yīng)用于門診操作性檢查前給藥；操作時追加給藥；和阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用作為靜脈全麻藥，用于誘導(dǎo)和維持；ICU鎮(zhèn)靜等。式I所示化合物為(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[1,4]二氮雜-3-基)丙酸甲酯，是合成瑞馬唑侖的必要中間體，其合成質(zhì)量好壞和合成效率直接影響著產(chǎn)品質(zhì)量控制的難易程度和產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

目前，國內(nèi)外對瑞馬唑侖中間體Ia的合成方法如下：

專利WO0069836A1中，以Fmoc-L-谷氨酸-5-甲酯IIIa為起始物料，經(jīng)過酰化后與2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶反應(yīng)制備IIa，中間體IIa在三乙胺和二氯甲烷混合液中40℃攪拌過夜，濃縮反應(yīng)液后加入醋酸和1,2-二氯乙烷溶劑后40℃攪拌過夜，然后經(jīng)過柱層析得到中間體Ia，其類似物收率為55％。該方法反應(yīng)時間較長，過程中需要濃縮反應(yīng)液，操作繁瑣，使用I類溶劑，存在溶殘不達標(biāo)風(fēng)險，并且收率不高。

專利CN108264499A中，以Fmoc-谷氨酸-5-甲酯IIIa為起始物料，與與2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶在縮合劑DCC的作用下制備IIa，中間體IIa加入嗎啉和二氯甲烷的混合溶液中反應(yīng)20h，然后萃取，濃縮，最后柱層析得到中間體Ia，收率48.2％。該方法反應(yīng)時間長，第一步合成效率較低且異構(gòu)體極易超標(biāo)，第二步后處理需要萃取和濃縮，比較耗時，最后需要柱層析，方法不適用于工業(yè)化生產(chǎn)，收率不高。

鑒于中間體Ia制備方法的不足，同時也為了滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要，有必要對現(xiàn)有的制備方法進行改進。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種制備中間體Ia化合物的方法，主要是通過改變反應(yīng)體系，后處理方式等途徑來提高產(chǎn)物的質(zhì)量和收率；該方法操作簡便，不需要萃取、濃縮、柱層析等操作，反應(yīng)時間短，能顯著提高收率和質(zhì)量、能滿足工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明公開了一種中間體化合物I及其異構(gòu)體的制備方法，其特征在于，所述制備方法為：

1)化合物II或其異構(gòu)體IIa與有機溶劑在嗎啡堿的條件下反應(yīng)；

2)將反應(yīng)液冷卻后過濾；

3)將濾液倒入后處理溶劑中打漿抽濾后得到化合物I粗品，所述后處理溶劑選自水、無機鹽水溶液、烷烴中的一種或兩種混合溶液；

4)將粗品在有機混合溶液中打漿精制得化合物I，所述有機混合溶液為良溶劑與不良溶劑的混合液，所述良溶劑選自酯類或醇類，所述不良溶劑選自烷烴類或醚類。

所述有機溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或者多種。

優(yōu)選地，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

優(yōu)選地，后處理步驟2)為將反應(yīng)液冷卻至0℃～10℃，攪拌過濾。

優(yōu)選地，后處理步驟3)中后處理溶劑為無機鹽水溶液和烷烴混合溶液。

更優(yōu)選地，所述無機鹽水溶液體積至少為濾液5倍體積。

更優(yōu)選地，所述無機鹽水溶液體積為濾液7倍體積。