[發明專利]一種四乙酰葡萄糖的制備方法

有效

• 申請號: 202011497583.5
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112608355B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 宋更申;郜金軍;姚鵬
• 申請（專利權）人: 北京悅康科創醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 商秀玲

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種四乙酰葡萄糖的制備方法。本發明提供一種四乙酰葡萄糖的制備方法，以溴代四乙酰葡萄糖為反應底物，在包括水、有機溶劑、相轉移催化劑和無機堿的反應體系中，在有機堿催化劑的作用下反應生成四乙酰葡萄糖；所述有機堿催化劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、2?甲基吡啶、2,6?二甲基吡啶、2,4,6?三甲基吡啶、4?吡咯烷基吡啶、4?嗎啉基吡啶和4?二甲胺基吡啶中的任意一種或多種的組合。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，具體涉及一種四乙酰葡萄糖的制備方法。

背景技術

上世紀七十年代末周俊等人從中藥天麻中分離到一個新的化合物，經結構鑒定為4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙[4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside]，藥理學研究表明該化合物具有鎮靜、安眠作用，被認為是中藥天麻的有效成分，命名為天麻素(gastrodin)。

1980年，周俊等人完成了天麻素的化學合成，隨后研究人員在其合成路線的基礎上進行了工藝改進，特別是針對其中的關鍵中間體：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(2-Formylphenyl2,3,4,6-tetra-O-acetyl-b-D-glucopyranoside)。此步反應通常采用溴代四乙酰葡萄糖和對羥基苯甲醛進行反應，還用到乙腈、氯仿、丙酮、碘化鉀、氫氧化鈉、相轉移催化劑等試劑，但其收率僅可達到30％左右。

專利申請CN1428345A公開了一種制備天麻素及其類似酚性糖甙式(I)的化學合成工藝，以溴代四乙酰葡萄糖計，產物的收率為46.5％。專利申請CN102516329A公開了一種天麻素的合成方法，以溴代四乙酰葡萄糖計，其產物收率為45.3％。專利申請CN111518148A公開了一種天麻素中間體的合成方法，以溴代四乙酰葡萄糖計，其產物收率為48.1％。此外，楊聰高等還對天麻素中間體的合成工藝進行了改進，其公開了現有合成方法得到的天麻素中間體的收率一般僅為20～30％，而其改進的合成方法最高可達到47.2％的收率(楊聰高，天麻素中間體4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖苷合成研究[D]，昆明理工大學，2010)。目前，現有技術報道的天麻素或其合成中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的收率一般在30％左右，雖然有文獻報道其合成方法可達到81％的收率(PremanandRamraoPatil et al.,Journal of Carbohydrate Chemistry,2008,27(7/9):411-419.)，但是，其采用無溶劑的全固相反應，無法進行工業化生產。

在天麻素中間體4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成過程中，通常會產生雜質四乙酰葡萄糖(2,3,4,6-O-四乙酰基-D-葡萄糖，2,3,4,6-tetra-o-acetylglucose；CAS：40437-08-9)，四乙酰葡萄糖的化學結構式如式(I)所示：

目前，關于四乙酰葡萄糖的合成的研究較少，Georg對四乙酰葡萄糖的兩種構型進行了研究(Georg,Alfred.Sur les 2,3,4,6-tétra-acétyl-d-glucosesαetβet sur unenouvelle source d'erreur dans la détermination des points de fusion en tubecapillaire[J].Helvetica Chimica Acta,1932,15)。Hendricks對四乙酰葡萄糖的合成過程進行了研究，但主要針對β產物的生成(Hendricks,S.B,Wulf,O.R,Liddel,U.Concerningβ-2,3,4,6-Tetraacetyl-d-glucose[J].J.Am.Chem:soc,1936,58(10):1997-1999)。四乙酰葡萄糖的高效合成對于天麻素合成反應過程中的雜質控制以及產品分析中的雜質限定檢測具有重要意義。

發明內容