[發明專利]一種決奈達隆中間體雜質及其制備方法

有效

• 申請號: 202011497582.0
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112442003B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 周步高;魏洋飛;郭強
• 申請（專利權）人: 南京方生和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種決奈達隆中間體雜質及其制備方法，該雜質結構如式I。該雜質的制備方法包括：第一步將氯化鋅、乙酸和溶劑先加入反應釜中，控制釜內溫度，再加入化合物II和化合物III，保溫反應至終點，得到化合物IV；第二步，將化合物IV、氫鹵酸水溶液、季銨鹽加入反應釜中，升溫至回流，反應至終點，得到化合物I。本發明提供的式I化合物可以作為決奈達隆中間體有關物質檢測用的對照品，用于決奈達隆中間體以及決奈達隆原料藥的純度控制。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及到一種決奈達隆中間體雜質及其制備方法。

背景技術

決奈達隆(Dronedarone)是法國賽諾菲·安萬特公司研發的一種新的治療房顫的藥物，結構和特征與心血管藥胺碘酮類似，均為鉀離子通道阻滯劑，但該藥不含碘，親脂性較低，因此不會引起與碘相關的不良反應。

決奈達隆是經臨床試驗證明能夠顯著降低心房纖維性顫動/心房撲動患者發病率和死亡率的抗心律失常藥物，是美國FDA優先審評品種，并于2009年7月獲FDA批準上市，2009年12月獲歐盟批準。因此開發決奈達隆將會帶來較好的經濟效益和社會效益。

2-正丁基-3-（4-羥基苯甲酰基）-5-硝基苯并呋喃是制備決奈達隆原料藥的關鍵中間體之一，通過常規的制備方法得到的該中間體中（參考文獻US4766223A、US4001426A、CN102382087A、US3975537A），常會存在若干由制備工藝產生的未知工藝雜質，從而提高了決奈達隆中間體及原料藥質量控制的難度。

發明內容

發明目的：本發明的第一目的是提供一種決奈達隆中間體雜質，第二目的是提供該雜質化合物的制備方法。

技術方案：本發明的決奈達隆中間體雜質，具有如下式I結構：

。

上述化合物I的制備方法如下：

。

具體過程包括：第一步，將氯化鋅、乙酸和溶劑先加入反應釜中，控制釜內溫度，再加入化合物II和化合物III，保溫反應至終點，得到化合物IV；第二步，將化合物IV、氫鹵酸水溶液、季銨鹽加入反應釜中，升溫至回流，反應至終點，得到化合物I。

其中，第一步所述的溶劑為惰性溶劑，可以為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯丙烷、氯仿等；第一步的所述的溫度為0~30℃，優選在10~20℃的范圍內。化合物II與化合物III的投料摩爾比為1:1~1.2，氯化鋅與化合物II的投料摩爾比為0.3~0.6:1，乙酸與化合物II的投料摩爾比為1.8~2:1。

其中，第二步所述的氫鹵酸包括氫氟酸、氫溴酸或鹽酸，優選為氫溴酸或鹽酸，氫鹵酸水溶液的濃度為30~50%，氫鹵酸與化合物IV的投料摩爾比為8~15:1。季銨鹽在該反應中起到催化劑的作用，優選是四丁基溴化銨、四丁基氯化銨或芐基三乙基氯化銨，其加入量是化合物IV的質量的2%~5%。

有益效果：1、本發明提供的式I化合物可以作為雜質對照品控制決奈達隆中間體的純度。2、本發明提供的式I化合物的制備方法原料廉價易得、操作簡單、反應條件溫和，所得目標產物轉化率、收率高，不需要采用柱層析純化就能達到99%以上的純度。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明進行進一步說明，但本發明所申請保護的內容和范圍并不受下述實施例的限制。

實施例1

（1）化合物IV的制備方法