[發明專利]具有不同正電荷的AIE光敏劑及其制備方法和抗菌應用

在審

• 申請號: 202011497174.5
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112521381A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 唐本忠;石秀娟;郭子健;宋海鵬
• 申請（專利權）人: 香港科技大學
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C09K11/06;A61K41/00;A61P31/04;A61K49/00
• 代理公司: 深圳市順天達專利商標代理有限公司 44217
• 代理人: 郭偉剛

本發明涉及具有聚集誘導發光(AIE)特性和高效單態氧生成的光敏劑。它們具有最大吸收峰在可見光區大約490nm左右，具有深紅/近紅外發射(＞650nm)。通過調節AIE光敏劑的分子電荷數目可提高抗菌性能。本發明涉及的AIE光敏劑可以選擇性地成像和殺死細菌，并且不影響哺乳動物細胞。在白光照射下，具有兩個正電荷的AIE光敏劑對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都具有很好的抗菌性能；在暗場，兩個正電荷的AIE光敏劑對革蘭氏陽性菌也具有很好的抗菌性能。帶有一個正電荷的AIE光敏劑是革蘭氏陽性菌的高效抗菌劑，能在暗場高效抑制哺乳動物細胞內部的革蘭氏陽性菌的增殖。

技術領域

本發明涉及具有聚集誘導發光性質(AIE)的光敏劑的簡單制備方法，涉及通過增加AIE光敏劑正電荷數目的方法增加對革蘭氏陰性菌的抗菌性能，還涉及AIE光敏劑作為革蘭氏陽性菌的抗菌劑，在暗場也可高效抑制細胞內的革蘭氏陽性菌的增殖。

背景技術

幾個世紀以來，人類一直在與細菌作斗爭。抗生素在剛被發明出來時其殺菌效果非常高效，但是經過很長時間的濫用，一些細菌產生了耐藥性，這對我們的健康產生了極大的威脅。世界衛生組織警告說，在不久的將來，我們可能會進入一個后抗生素時代，到時候普通感染和輕傷可能導致嚴重的發病率和死亡率。這是一件非常可怕的事情。因此，科研工作者在不斷努力開發替代性的抗菌方法。

光動力療法(PDT)是利用光敏劑、光和氧的光化學過程。在這個過程中，光敏劑吸收光被激活到單線態，然后通過系間竄越(intersystem crossing,ISC)過程轉化為激發的三線態。激發的三線態通過能量轉移或電子轉移引發光化學反應，分別生成單線態氧(¹O₂)和其他類型的活性氧物種(ROS)，從而引起光毒性。PDT可以破壞細菌的外部結構和內部結構，因此細菌很難對PDT產生抗性。PDT作為抗生素治療的替代方法，以其無侵襲性、時空選擇性、低毒性和低副作用而受到廣泛關注。另一方面，光敏劑的固有熒光為成像引導的PDT的實時監測提供了額外的優勢。因此，光敏劑能夠同時有效地產生熒光和ROS對其應用非常重要，但是獲得同時具有這兩種優異性能的光敏劑并不容易。傳統的光敏劑，如卟啉、BODIPY等，具有大π平面疏水結構而經常面臨聚集導致熒光淬滅(ACQ)的問題，淬火的激發態大大降低了ROS的生成。

相比之下，具有聚集誘導發光(AIE)性質的發光體在溶解狀態時發光很弱，而在聚集態時由于分子內運動受限激活了輻射通道而極大增強了熒光的發射。AIE分子在聚集態時輻射通道增多不僅有利于熒光成像，而且由于系間竄越增加，ROS的生成也增加。因此，AIE光敏劑作為新一代光敏劑，既能有效殺滅細菌，又能有效成像細菌，而具有廣闊的應用前景。

由于革蘭氏陰性菌(G(-))的外膜富含帶負電荷的脂多糖(LPS)，而革蘭氏陽性菌(G(+))的細胞壁含有帶負電荷的磷壁酸，因此，靜電相互作用被廣泛認為是許多抗菌藥物最初靶向細菌的原因。同時，與真核生物的兩性離子細胞膜相比，陽離子光敏劑對帶負電荷的細菌具有更強的靜電吸引力。因此，陽離子光敏劑被廣泛使用。雖然已有一些關于陽離子AIE光敏劑抗菌應用的報道，但這些研究很少考慮到正電荷數目對抗菌效率的影響。而且許多報道的AIE光敏劑僅對G(+)細菌有高效的光毒性，而對G(-)細菌的光毒性較小。由于G(-)細菌具有外膜的保護、大量的外排泵和高選擇性的孔蛋白，G(-)細菌對許多抗生素具有內在的抵抗力。因此，與治療G(+)細菌感染相比，治療G(-)細菌感染的抗菌材料不足的問題更為嚴重。有研究表明，適當增加陽離子多肽的正電荷數目可提高抗菌活性。受到抗菌多肽的啟發，本申請希望通過調節正電荷數目來調節AIE光敏劑的抗菌性能。

發明內容

在一個實施方案中，本發明提供表現出聚集誘導發光性質的光敏劑，該AIE光敏劑包含以下結構：