[發明專利]一種透血腦屏障載藥膠束及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202011496537.3
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN114642634A
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 唐為;王亞洲;殷瑛;李光林
• 申請（專利權）人: 中國科學院深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/26;A61K31/704;A61P35/00;A61P25/28;A61P9/10;A61P25/16
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 潘登

1.一種透血腦屏障載藥膠束，其特征在于，所述透血腦屏障載藥膠束包括由GM1水解產物共價修飾的PLGA形成的膠束和包載于所述膠束中的藥物；所述藥物為中樞神經系統疾病治療藥物。

2.如權利要求1所述的透血腦屏障載藥膠束，其特征在于，所述中樞神經系統疾病包括膠質瘤、垂體瘤、腦膜瘤、腦卒中、帕金森或阿爾茨海默中的任意一種；

優選地，所述中樞神經系統疾病治療藥物包括阿霉素、雷帕霉素、紫杉醇、多西他賽、羥基喜樹堿、異長春花堿、金剛烷胺或卡巴拉汀中的任意一種或至少兩種的組合。

3.如權利要求1或2所述的透血腦屏障載藥膠束，其特征在于，所述GM1水解產物共價修飾的PLGA是由單唾液酸四己糖神經節苷脂的水解產物與聚乳酸-羥基乙酸共聚物通過酰胺鍵連接得到的；所述單唾液酸四己糖神經節苷脂的水解產物如式(Ⅰ)所示：

優選地，所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物的數均分子量為6-12kDa；

優選地，所述聚乳酸-羥基乙酸中乳酸結構單元與羥基乙酸結構單元的摩爾比為(50-80):(20-50)。

4.如權利要求1-3中任一項所述的透血腦屏障載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)將GM1水解產物共價修飾的PLGA溶液滴加至正在攪拌的水溶液中，形成空白膠束；

(2)將藥物溶液滴加至正在攪拌的空白膠束溶液中，靜置，透析，得到所述透血腦屏障載藥膠束。

5.如權利要求4所述的透血腦屏障載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述GM1水解產物共價修飾的PLGA溶液的溶劑包括二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、氯仿或乙酸乙酯中的任意一種或至少兩種的組合；

優選地，步驟(1)所述溶液的濃度為4-40mg/mL，優選10-14mg/mL；

優選地，步驟(1)所述滴加的速率為10-100μL/min，優選40-60μL/min；

優選地，步驟(1)所述水溶液的體積為2-40mL，優選2-10mL。

6.如權利要求4或5所述的透血腦屏障載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述藥物溶液的溶劑包括二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、氯仿或乙酸乙酯中的任意一種或至少兩種的組合；

優選地，步驟(2)所述藥物溶液的濃度為1-30mg/mL，優選2-8mg/mL；

優選地，步驟(2)所述滴加的速率為10-100μL/min，優選40-60μL/min；

優選地，步驟(2)所述靜置的溫度為2-8℃，時間為18-30h；

優選地，步驟(2)所述透析使用的透析袋截留分子量為8000Da，透析時間為65-96h；

優選地，步驟(2)所述透析后再用孔徑0.45μm膜過濾樣品。

7.如權利要求4所述的透血腦屏障載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述GM1水解產物共價修飾的PLGA的制備方法包括如下步驟：

(1’)將式(Ⅰ)所示的單唾液酸四己糖神經節苷脂的水解產物、PLGA、三丁胺和1-羥基苯并三唑混合后在15-37℃下進行反應1-3h；

(2’)將步驟(1’)得到的反應液滴入預冷蒸餾水，形成膠體狀沉淀即所述GM1水解產物共價修飾的PLGA。

8.如權利要求7所述的透血腦屏障載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示的單唾液酸四己糖神經節苷脂的水解產物的制備方法包括如下步驟：

(S1)將GM1與含有30-40mM醋酸鈉、0.3-0.5％?；敲撗跄懰崴衔?、50-150mM氯化鈣的pH＝5.5-6.0的緩沖溶液混合，攪拌溶解；

(S2)將水解酶SCDase與步驟(S1)得到的溶液混合，于30-40℃下振蕩反應10-15h，離心，取上清液冷凍干燥，得到所述式(Ⅰ)所示的單唾液酸四己糖神經節苷脂的水解產物。

9.如權利要求1-3中任一項所述的透血腦屏障載藥膠束在制備預防或治療中樞神經系統疾病的藥物中的應用。

10.如權利要求1-3中任一項所述的透血腦屏障載藥膠束在制備預防或治療顱內腫瘤的藥物中的應用；

優選地，所述顱內腫瘤為膠質瘤。