[發(fā)明專利]一種鹽酸普萘洛爾關(guān)鍵中間體的純化方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011494981.1
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112441995A
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 代先朋;付林;曾建華;王運波;鄒謹霜;鄧偉
• 申請（專利權(quán)）人: 華中藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D303/23
• 分類號: C07D303/23;C07D301/00;C07D301/32
• 代理公司: 上海精晟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31253
• 代理人: 張仁杰

本發(fā)明公開了一種鹽酸普萘洛爾關(guān)鍵中間體3?(1?萘氧基)?1，2?環(huán)氧丙烷的純化方法。該方法采用低級脂肪酸酯和低極性溶劑，對以1?萘酚和環(huán)氧氯丙烷為原料在N,N?二異丙基乙胺催化作用下進行醚化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體3?(1?萘氧基)?1,2?環(huán)氧丙烷。反應(yīng)體系進行萃取洗滌及柱層析法純化，對反應(yīng)體系中含有的有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)進行脫除，該方法操作簡單，利于回收，利于環(huán)保，克服了現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)采用高真空、高溫反復(fù)減壓蒸餾的方法對儀器設(shè)備的嚴(yán)苛要求及高沸污染問題，并且顯著提高了關(guān)鍵中間體的收率和質(zhì)量。本發(fā)明所述純化方法更有利于后續(xù)鹽酸普萘洛爾的制備，適用于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸普萘洛爾關(guān)鍵中間體的純化方法。

背景技術(shù)

鹽酸普萘洛爾化學(xué)名稱：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽。其左旋體活性較右旋要強，臨床用其外消旋體。其結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸普萘洛爾是世界上第一個應(yīng)用于臨床的β受體阻斷劑，對治療高血壓和心絞痛作出了巨大的貢獻。科學(xué)家詹姆斯布萊克為此榮獲1988年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎和英國女王獎。鹽酸普萘洛爾是臨床常用的β-腎上腺素受體阻滯劑，能競爭性抑制兒茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心絞痛、高血壓、心肌梗死、冠心病、甲狀腺功能亢進等多種疾病，臨床應(yīng)用廣泛。近年來發(fā)現(xiàn)，該藥有不少新的用途，從而擴大了臨床應(yīng)用范圍，主要用于治療麻醉中出現(xiàn)的竇性心動過速、偏頭痛、多動腿綜合癥、精神性疾病、預(yù)防食道靜脈曲張破裂等。湖南工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(2003，3(3)：18-19)，和章思規(guī)，章偉.精細化學(xué)品及中間體手冊·下卷.(化學(xué)工業(yè)出版社，1510)公開了鹽酸普萘洛爾的最常用的制備方法，其中工藝路線如下：

1-萘酚和環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)得到3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷；然后與異丙胺胺化反應(yīng)得到普萘洛爾；最后與鹽酸成鹽反應(yīng)，得到鹽酸普萘洛爾。

3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷是制備鹽酸普萘洛爾的關(guān)鍵中間體。

1-萘酚和環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)時，除了得到3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷，同時還有部分1-萘酚氧化成1-萘醌，萘酚氧與環(huán)氧基團開環(huán)的副反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇、1-氯-3-(1-萘氧基)-2-丙醇等其它未知雜質(zhì)。由于一般條件下關(guān)鍵中間體最終狀態(tài)為油狀物，導(dǎo)致分離純化方式方法受到極大限制，分離純化困難，產(chǎn)品質(zhì)量降低，收率降低。因此，開發(fā)3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷的純化方法，提高產(chǎn)物質(zhì)量和收率，降低成本對于鹽酸普萘洛爾的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)關(guān)鍵中間體純度和收率低及純化設(shè)備要求嚴(yán)苛、后處理污染大等缺陷，提供一種顯著提高鹽酸普萘洛爾關(guān)鍵中間體純度和收率的純化方法，并且具有純化方法簡便，設(shè)備要求低，安全環(huán)保，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種鹽酸普萘洛爾關(guān)鍵中間體的純化方法，

所述的鹽酸普萘洛爾關(guān)鍵中間體是式(Ⅰ)標(biāo)示的3-(1-萘氧基)-1，2-環(huán)氧丙烷，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

具體包括以下步驟：

S1.將1-萘酚和環(huán)氧氯丙烷在N,N-二異丙基乙胺催化下，升溫至90～100℃回流，進行醚化反應(yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(體積比石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，降溫得反應(yīng)液；