[發明專利]一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法

在審

• 申請號: 202011494981.1
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN112441995A
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 代先朋;付林;曾建華;王運波;鄒謹霜;鄧偉
• 申請（專利權）人: 華中藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D303/23
• 分類號: C07D303/23;C07D301/00;C07D301/32
• 代理公司: 上海精晟知識產權代理有限公司 31253
• 代理人: 張仁杰

1.一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，包括以下步驟：

S1.將1-萘酚和環氧氯丙烷在N,N-二異丙基乙胺催化下，升溫至90～100℃回流，進行醚化反應，TLC監控反應終點，降溫得反應液；

S2.將步驟S1所得反應液加堿水淬滅，加入低級脂肪酸酯，攪拌萃取并分液得到有機相，有機相經水洗滌，減壓濃縮至無明顯液滴，得關鍵中間體粗品，將關鍵中間體粗品裝進硅膠層析柱，以不同比例低級脂肪酸酯和低極性溶劑組成的混合溶劑進行洗脫，TLC板層監控，分別收集小極性雜質洗脫液、關鍵中間體洗脫液、大極性雜質洗脫液以及雜質與關鍵中間體混合物的洗脫液，最后將關鍵中間體洗脫液收集合并減壓濃縮至干，即得到純化后的關鍵中間體，即3-(1-萘氧基)-1，2-環氧丙烷。

2.根據權利要求1所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S1所述1-萘酚、環氧氯丙烷和N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1.0：1.0～5.0：0.01～3.0。

3.根據權利要求2所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S2所述關鍵中間體粗品與硅膠層析柱里的硅膠的質量比為1:5～30。

4.根據權利要求3所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S1所述1-萘酚、環氧氯丙烷和N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1:3:0.05；S2所述關鍵中間體粗品與硅膠層析柱里的硅膠的質量比為1:5～25。

5.根據權利要求1～3任一項所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S1所述降溫到30～60℃；S2所述有機相經水洗滌的次數為2。

6.根據權利要求1～3任一項所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S2所述以不同比例低級脂肪酸酯和低極性溶劑組成的混合溶劑進行洗脫的方式為：洗脫小極性雜質，所用混合溶劑低級脂肪酸酯和低極性溶劑的體積比為1:15～25；洗脫關鍵中間體，所用混合溶劑低級脂肪酸酯和低極性溶劑的體積比為1:7～15；洗脫大極性雜質，所用混合溶劑低級脂肪酸酯和低極性溶劑的體積比為1:1～5。

7.根據權利要求1所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S2所述堿水和反應液的質量比為1.0：1.25～1.0：2.5。

8.根據權利要求1所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S2所述低級脂肪酸酯與反應液的質量比為1.0：1.0～3.0：1.0。

9.根據權利要求1～3任一項所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S2所述堿水為30wt％NaOH水溶液；

S2所述低級脂肪酸酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯和戊酸乙酯中的至少一種；

S2所述低極性溶劑為正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚和正戊烷中的至少一種。

10.根據權利要求1～3任一項所述一種鹽酸普萘洛爾關鍵中間體的純化方法，其特征在于，S2所述硅膠層析柱的硅膠的目數為60～400；S2所述減壓濃縮的溫度為35～45℃。