[發明專利]一種穩定的抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體液體制劑

在審

• 申請號: 202011490759.4
• 申請日: 2020-12-17
• 公開（公告）號: CN114642726A
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 楊泗興;徐鵬翔;黃浩旻;朱禎平
• 申請（專利權）人: 三生國健藥業（上海）股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/08;A61K47/18;A61K47/26;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02
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本發明公開了一種PD1/PD?L1雙特異性抗體液體制劑，該液體制劑包含結合人PD1和PD?L1的四價雙特異性抗體和組氨酸?鹽酸組氨酸緩沖液、海藻糖和表面活性劑，可用于制備治療癌癥和自身免疫性疾病，具有良好的穩定性。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體地說，涉及一種穩定的抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體液體制劑。

背景技術

程序性死亡受體1(PD-1)是一種重要的免疫抑制分子，其配體是程序性死亡受體-配體1(PD-L1)。正常情形下免疫系統會對聚集在淋巴結或脾臟的外來抗原產生反應，促進具有抗原特異性的T細胞增生。腫瘤細胞作為抗原逃避T細胞摧毀的一種途徑是在它表面產生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導抑制行信號，T細胞就不能發現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發出攻擊信號。

雙特異性抗體是指能同時特異性結合兩種抗原或兩種表位的抗體分子。抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體的作用機制是阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。雙特異性抗體比單克隆抗體一級結構更復雜，分子量更大，對制劑的穩定性要求更高，因此需要開發適合臨床應用的制劑配方。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種新的抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體液體制劑。該液體制劑可在2～8℃至少保存24個月，在25℃至少保存6個月，具有良好的穩定性。

為了實現本發明的目的，本發明采用以下技術方案：

本發明一方面提供了一種液體制劑，其包含結合人PD1和PD-L1的四價雙特異性抗體、組氨酸-鹽酸組氨酸緩沖液、海藻糖和表面活性劑，所述液體制劑的pH為5.0-5.8。

作為優選的方案，所述抗體的重鏈如SEQ ID NO：1所示，輕鏈如SEQ ID NO：2所示。

作為優選的方案，所述的雙特異性抗體濃度為20-80mg/ml，優選為20-50mg/ml，更優選為40-50mg/ml。

作為優選的方案，所述組氨酸-鹽酸組氨酸緩沖液濃度為10-20mM。

作為優選的方案，所述的海藻糖濃度為70-100mg/ml，優選的，所述的海藻糖濃度為80-90mg/ml。

作為優選的方案，所述的表面活性劑為聚山梨酯80或聚山梨酯20，所述表面活性劑濃度為0-0.9mg/ml，優選為0.5-0.9mg/ml。

作為優選的方案，所述的液體制劑pH范圍為5.0-5.6。

作為優選的方案，所述的液體制劑包含40mg/ml雙特異性抗體，20mM組氨酸-鹽酸組氨酸緩沖液，90mg/ml海藻糖，0.5mg/ml聚山梨酯80，pH為5.3。

本發明另一方面提供了所述的液體制劑用于制備治療癌癥和自身免疫性疾病藥物中的用途。

作為優選的方案，所述癌癥選自由以下組成的組：黑素瘤、腎癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、食道癌、頭頸鱗狀細胞癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌、成膠質細胞瘤、神經膠質瘤、白血病、淋巴瘤及其它贅生性惡性疾病。

本發明的有益效果在于：本發明提供了一種新的抗PD-1/PD-L1雙特異性抗體液體制劑，該液體制劑能夠在2～8℃至少保存24個月，在25℃至少保存6個月，具有良好的穩定性。

附圖說明

圖1：不同蛋白質濃度條件下制劑的SEC純度和IEC純度結果

圖2：不同pH和聚山梨酯80濃度條件下制劑的SEC純度和IEC純度結果

圖3：不同pH和聚山梨酯80濃度條件下制劑的DOE模型分析