[發(fā)明專利]蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011489968.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-16
• 公開（公告）號(hào): CN112516070A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張擁軍;王皓正;關(guān)英
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/02;A61K47/04;A61K39/215;A61P31/14;A61K39/29;A61P1/16;A61P31/20;A61K39/05;A61P31/04
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本發(fā)明提供了一種蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗及其制備方法，該疫苗由表面涂覆有不同厚度單寧酸?高分子聚合物可侵蝕涂層的蛋白質(zhì)類抗原載體組成，其特征在于，蛋白質(zhì)類抗原載體表面的可侵蝕涂層以恒速解離，通過多次脈沖形式釋放蛋白質(zhì)類抗原，實(shí)現(xiàn)單次注射達(dá)到常規(guī)疫苗多次注射的免疫效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗及其制備方法。

背景技術(shù)

基于蛋白質(zhì)類抗原的亞單位疫苗因其安全性高而被廣泛應(yīng)用到疫苗免疫接種計(jì)劃中，但是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)類抗原低免疫原性和半衰期短的特點(diǎn)，需要疫苗佐劑和多次免疫注射才可以獲得理想的免疫效果。盡管在過去的四十年中，全球疫苗覆蓋率大幅增長(zhǎng)，但是由于疫苗分配和管理不充分，可疫苗預(yù)防的傳染病仍然每年奪走約150萬兒童的生命。在這些兒童中，有相當(dāng)數(shù)量的人由于有限的醫(yī)療保健途徑或其他社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素只接受了一劑疫苗。不幸的是，單次推注給藥通常不足以確保強(qiáng)大而持久的免疫力。在過去的35年中，研究人員致力于創(chuàng)建能夠?qū)崿F(xiàn)抗原脈沖釋放的遞送系統(tǒng)，僅需一次注射即可提供完全免疫力。

封裝有蛋白質(zhì)類抗原的可降解聚合物微球可以實(shí)現(xiàn)抗原的緩慢釋放，這主要?dú)w因于不同尺寸的微球降解速度的不同，然而這種免疫方法無法給出具體的抗原釋放時(shí)間，由于高分子聚合物的降解機(jī)理非常復(fù)雜，受多種因素的綜合影響，因此無法準(zhǔn)確按照接種計(jì)劃來實(shí)現(xiàn)免疫。同時(shí)，制備過程中使用了有機(jī)溶劑會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)類抗原產(chǎn)生不良影響。更為重要的是，脈沖式抗原釋放模式的免疫效果要好于緩慢釋放抗原的遞送模式。專利(申請(qǐng)?zhí)朘R：20160160247)將滅活微生物細(xì)胞封裝在聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)微球中，以補(bǔ)償現(xiàn)有福爾馬林微生物滅活疫苗的缺點(diǎn)。與現(xiàn)有的福爾馬林微生物滅活疫苗相比，該發(fā)明的疫苗組合物具有顯著改善的免疫能力和免疫持續(xù)時(shí)間，并且可以更有效地改善對(duì)其施用疫苗的個(gè)體的免疫力。該方案適用于抗原免疫效果的增強(qiáng)，卻無法實(shí)現(xiàn)疫苗單次注射即可獲得完全免疫力。因此，開發(fā)出一種同時(shí)滿足制備簡(jiǎn)單、精確脈沖釋放、無安全風(fēng)險(xiǎn)等要求的單次注射疫苗依然是一個(gè)需要解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗及其制備方法，能夠?qū)崿F(xiàn)單次注射即獲得理想免疫效果。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗，由表面涂覆有不同厚度單寧酸-高分子聚合物可侵蝕涂層的蛋白質(zhì)類抗原載體組成，其特征在于，蛋白質(zhì)類抗原載體表面的可侵蝕涂層以恒速解離，通過多次脈沖形式釋放蛋白質(zhì)類抗原，實(shí)現(xiàn)單次注射達(dá)到常規(guī)疫苗多次注射的免疫效果。

優(yōu)選地，所述蛋白質(zhì)類抗原包括卵清蛋白(OVA)、新型冠狀病毒棘突蛋白(His-Tag)、乙肝表面抗原(HBsAg)、人白喉抗原(Diphtheria-Ag)、破傷風(fēng)類毒素、脊髓灰質(zhì)炎病毒抗原。

優(yōu)選地，所述載體的材料包括碳酸鈣、介孔二氧化硅、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物的一種或幾種。

優(yōu)選地，所述高分子聚合物包括聚聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷共聚物(PEO-PPO-PEO)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥甲基纖維素(CMC)的一種或幾種。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗的制備方法，包括以下步驟：

1)將蛋白質(zhì)類抗原封裝到載體中，獲得抗原載體；

2)將步驟1)中獲得的抗原載體在單寧酸和高分子聚合物的溶液中交替浸泡，使抗原載體表面形成單寧酸-高分子聚合物可侵蝕涂層，通過控制浸泡次數(shù)來控制可侵蝕涂層厚度。

3)混合步驟2)獲得的不同厚度可侵蝕涂層涂覆的抗原載體，獲得蛋白質(zhì)類抗原的單次注射疫苗。

所述單寧酸-高分子聚合物可侵蝕涂層注射到皮下后，可以恒定速率解離。