[發明專利]一種立他司特雜質及其制備方法和去除方法

在審

• 申請號: 202011488551.9
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112592384A
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 周福委;趙成良;張耀春;黃帥;左小勇;周旭東
• 申請（專利權）人: 廣安凱特制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/065
• 分類號: C07K5/065;C07K1/06;C07K1/02;C07D405/06;G01N1/28
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

本發明公開了一種立他司特雜質及其制備方法和去除方法。所述制備方法包括以立他司特為起始原料，經過縮合和水解反應得到立他司特雜質I。所述去除方法，使得立他司特成品中的雜質I殘留≤0.10％，從而提高立他司特的用藥安全性。

技術領域

本發明涉及但不限于醫藥化工領域，具體地，涉及一種立他司特雜質及其制備方法和去除方法。

背景技術

立他司特(lifitegrast)，化學名為((S)-2-[2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酰胺基]-3-(3-甲磺酰基苯基)丙酸)，是一種新的細胞間黏附因子的抑制劑，可以通過阻斷細胞間黏附分子-1和整合素蛋白淋巴細胞功能相關抗原-1之間的結合起效。2016年07月11FDA批準該藥上市并用于眼部干燥綜合癥，分子式：C₂₉H₂₄Cl₂N₂O₇S相對分子質量：615.4，結構式如下所示：

發明內容

以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請的保護范圍。

本申請的發明人在立他司特研究中發現，在立他司特成品制備過程中必然會產生(S)-2-[(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺基]-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙酸雜質I化合物，成為立他司特主要雜質之一，為了滿足立他司特的質量研究要求，保證臨床用藥安全性，需要制備純度較高的雜質I作為立他司特質量研究中的雜質對照品使用。

由于該雜質的物理化學性質與立他司特相似，常規方法去除困難，而本發明人采用特定的去除方法，使得立他司特成品中的雜質I殘留≤0.10％，從而提高立他司特的用藥安全性。

本發明提供一種立他司特雜質，其化學名稱為(S)-2-[(S)-2-(2-(苯并呋喃-6-羰基)-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酰胺基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺基]-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]丙酸，化學結構為：

另一方面，本發明提供了上述雜質的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：

1)化合物1與化合物2進行縮合反應，得到化合物3；

2)步驟1)得到的化合物3經過水解反應脫保護基，得到雜質I。

在上述的制備方法中，化合物2、化合物3中的取代基R為未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，優選地，R為甲基、乙基、叔丁基、或芐基。

在上述制備方法中，所述步驟1)是在縮合試劑存在條件下進行，所述縮合試劑為二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAT)或其混合物，優選地，縮合試劑為O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。

在上述制備方法中，所述步驟1)中化合物1與縮合試劑的摩爾比為1:(1.1-1.5)，優選地，為1:1.1。

在上述制備方法中，所述步驟1)的縮合反應的反應溫度為0℃-50℃，優選20℃-30℃。