[發明專利]一種立他司特雜質及其制備方法和去除方法

在審

• 申請號: 202011488551.9
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN112592384A
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 周福委;趙成良;張耀春;黃帥;左小勇;周旭東
• 申請（專利權）人: 廣安凱特制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/065
• 分類號: C07K5/065;C07K1/06;C07K1/02;C07D405/06;G01N1/28
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

1.一種立他司特雜質，其化學結構如式I所示：

2.權利要求1所述的立他司特雜質的制備方法，包括如下步驟：

1)化合物1與化合物2進行縮合反應，得到化合物3；

2)步驟1)得到的化合物3經過水解反應脫保護基，得到雜質I

在上述制備方法中，化合物2和化合物3中的取代基R為未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、或烷基取代苯基取代的C1-C4烷基，優選地，R為甲基、乙基、叔丁基、或芐基。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其中，步驟1)中縮合反應在縮合劑存在下進行，所述縮合試劑為二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三氮唑(HOAT)或其混合物；和/或

步驟1)中縮合反應在有機堿存在下進行，所述有機堿為三乙胺、DIPEA、DMAP中的一種或多種；和/或

步驟1)中縮合反應在溶劑中進行，所述的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六環、和二氯甲烷中的一種或多種；和/或

所述縮合反應的反應溫度為0℃至50℃，優選為20℃至30℃。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其中，步驟2)中所述水解反應是在溶劑中進行的，所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二氧六環中的一種或多種；和/或

步驟2)中所述水解反應是在堿存在下進行的，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰和碳酸銫中的一種或多種；和/或

步驟2)在水解反應后還包括酸游離，所述游離使用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一種或多種。

5.一種將權利要求1所述的雜質從立他司特粗品中去除的方法，包括將立他司特粗品成鈣鹽后，打漿，再在酸性條件下游離得到立他司特成品。

6.根據權利要求5所述的去除的方法，包括如下步驟：

i)立他司特粗品成鹽后，滴加成鈣鹽溶液，得到立他司特的鈣鹽；

ii)將步驟i)得到的立他司特的鈣鹽打漿；

iii)將步驟ii)得到的打漿后的立他司特的鈣鹽，置換成鈉鹽，在酸性條件下游離得到立他司特成品。

7.根據權利要求6所述的去除的方法，其中，所述步驟i)中所述成鹽是在溶劑中進行的，所述的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六環和二氯甲烷中的一種或多種；和/或

所述成鹽所用到的成鹽試劑為氫氧化鈉和甲醇鈉中的一種；

所述成鈣鹽溶液的成鈣鹽試劑為氫氧化鈣、氧化鈣、氯化鈣、溴化鈣、氟化鈣和硝酸鈣中的一種。

8.根據權利要求6所述的去除方法，其中，所述步驟ii)中打漿所用到的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水，二氧六環和二氯甲烷中的一種或多種。

9.根據權利要求6所述的去除方法，其中，所述步驟iii)中置換成鈉鹽是在溶劑中進行的，所述的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氧六環和二氯甲烷中的一種或多種；和/或

所述步驟iii)中用堿置換成鈉鹽，所用到的堿為碳酸鈉和碳酸氫鈉中的一種或兩種；和/或

所述步驟iii)中游離所用到的酸為鹽酸、硫酸、磷酸和乙酸中的一種或多種。

10.根據權利要求6所述的去除的方法，其中，所述步驟iii)中游離的溫度為0-10℃。

11.根據權利要求5至10所述的去除的方法制得的立他司特成品，其中，所述立他司特成品中的雜質I殘留≤0.10％。