[發明專利]雙濾光技術制備維生素D2的方法

在審

• 申請號: 202011488291.5
• 申請日: 2020-12-16
• 公開（公告）號: CN114634434A
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 李超;王雪松;張寶文
• 申請（專利權）人: 中國科學院理化技術研究所
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 謝蓉

本發明公開了一種制備維生素D2的方法，包括：(1)第一次光化學反應將麥角固醇溶液加入配備濾光冷阱I的內浸鼓泡式雙濾光光化學反應器中，進行第一次光化學反應，得到第一混合物；(2)第二次光化學反應將上述濾光冷阱I置換為濾光冷阱II，進行第二次光照，得到第二混合物；(3)分離第二混合物中的麥角固醇；(4)將步驟(3)分離后的產物進行熱異構化反應，得到粗品維生素D2。本發明通過兩次光照反應，使得到的VD2的含量達60％以上，可直接用于后續的酯化、皂化及重結晶反應；徹底摒棄了現行行業中精制VD2使用的高能耗、重污染、低收率的柱層析分離提純過程。本發明工藝方法設備簡單、溶劑環保、VD2收率高，易于實現工業化生產。

技術領域

本發明屬于有機光化學合成領域，特別地，涉及一種適用于工業生產的雙濾光技術制備維生素D2的方法。

背景技術

維生素D2(VD2)是人類和動物生長、發育、繁殖、維持生命、保持健康必不可少的脂溶性維生素，其主要作用是促進腸內鈣磷的吸收，提高血鈣血磷的濃度，調節機體鈣磷的代謝平衡。VD2的應用市場廣泛：作為藥物制劑，在臨床上用于防治軟骨病、手足抽搐癥、骨質疏松癥及甲狀腺功能減退等癥狀；作為食品添加劑，廣泛用于補鈣保健品、食品、飲料中，預防人體VD缺乏癥；作為飼料添加劑，應用于家禽和家畜養殖，提高禽類的產蛋率和畜類的瘦肉率，增加肉、蛋、奶的營養價值。VD2在國內外均有廣闊的市場，全球的年消耗量為1800噸左右。但目前我們國家VD2生產技術落后、能耗高、污染重、效率低、發展慢，VD2供求市場嚴重失衡，導致其價格畸高。因此，研發綠色高效的VD2生產新技術刻不容緩。

VD2的合成以麥角固醇為原料，麥角固醇光照后經單重激發態B環斷鍵生成預VD2，再經1,7-氫遷移、重排的周環反應得到VD2。在制備VD2中，麥角固醇光照后生成的預VD2會繼續發生次級光化學反應，生成副產物光甾醇和速甾醇(如上所示)。經研究，上述所有的光化學產物在過度光照的情況下都會進一步發生次級光化學反應，生成更為復雜的副產物。文獻報道從過度光照光化學反應體系中已分離鑒定出13種毒固醇、2種超固醇、1種焦維生素D和 1種異焦維生素D。由于VD2的光化學合成需要的紫外光能量很高，光反應體系中會出現大量難以分離鑒定的各種斷鍵產物，這些副產物給VD2的分離提純造成了極大的困難。因此，在VD2生產中最主要的兩個技術難點為：一，如何有效控制光照產物的分布，提高光照產物中預VD2的含量；二，如何高效提純 VD2。

為解決上述技術難點，科研者試圖從光源、光反應器、分離方法等方面優化現行生產工藝，用于提高VD2的生產效率。中國專利201911101885.3、 87101241.3、200410040904.3分別使用LED燈、激光、低壓汞燈作為光源制備 VD2。LED是一種很好的單色光源，但就目前的技術水平來說，300納米以下的紫外LED小燈珠只能做到幾個毫瓦，這種超低功率的LED燈很難應用到工業生產中；激光作為能量高度集中的點光源，僅適用于微量光化學反應，無法大量制備VD2；低壓汞燈的發射光譜主要集中在250納米附近，這與麥角固醇的吸收光譜重合度極低(麥角固醇的吸收光譜范圍為240-310納米，所以低壓汞燈也不適合用于麥角固醇光照制備VD2的工藝中。

中國專利201610794024、2018110386707、2004100580427分別使用降膜式反應器、管式反應器、上行鼓泡式反應器進行制備VD2的光照反應。降膜反應器是傳統的光反應器，光反應液被泵到反應器頂部后，依靠重力的作用流經反應器并被光源照射激發，發生光化學反應。降膜光反應器的致命缺陷在于其依賴于重力作用下流，無法改變光反應液的流速，控制不了光反應速度；管式光反應器為近年來研發的新型光反應器，其優勢在于可以很好地解決反應物光照不均勻及產物過度光照等問題。但管式反應器目前還只是實驗室的研究階段，要將其應用于工業化生產還有很長的路要走；上行鼓泡式光反應器中，光反應液自反應器下端向上端流動，通過調節泵的流速來控制光反應液的流速，有效地屏蔽了降膜式光反應器的缺陷。經研究，采用上行鼓泡式反應器制備的光反應產物中速甾醇的濃度過大，導致最終的目標產物VD2晶體的摩爾收率不超過 30％。