[發明專利]枸櫞酸西地那非制備方法

在審

• 申請號: 202011477773.0
• 申請日: 2020-12-15
• 公開（公告）號: CN112608317A
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 牟祥;張偉;張小亮;盧念紅;夏家榮;鄧祥林
• 申請（專利權）人: 植恩生物技術股份有限公司;重慶柳江醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D231/40;C07D231/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種西地那非的制備方法，該制備方法包括中間體化合物B在非質子溶劑中，采用氯化亞砜活化后，在一縛酸劑存在下，與1?甲基?4?硝基3?丙基?1H?吡唑?5甲酰胺在鋅粉?氯化銨體系還原制備中間體化合物E縮合得到中間體化合物C；中間體化合物C在醇類溶劑中，堿性條件下關環制備得到西地那非。本發明所公開的制備方法反應時間較短、極大降低生產周期從而降低生產成本、操作簡便，能夠進行大規模生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及西地那非的制備方法。

背景技術

西地那非是一種口服的治療男性勃起功能障礙藥物。其作用靶點為磷酸二酯酶5型 (PDE5)，在體外可以有效地抑制磷酸二酯酶V的活性，阻止cGMP和cAMP水解生成相應的5-單磷酸核苷酸，提高組織間cGMP的濃度，抑制平滑肌的松弛，從而達到治療性功能障礙的作用。原研企業為美國輝瑞公司，1998年5月獲美國FDA批準，用于治療男性性功能障礙的口服藥物。

輝瑞公司專利CN1149206C公開了化合物B07-D工業化合成方法，具體B07-C在堿性、中性或酸性條件下關環制備B07-D的方法；文獻Org.Process Res.Dev.2000,4,17-22進一步公開了以鄰乙氧基苯甲酸(B07-SM1)為起始物料，在氯磺酸、氯化亞砜中制備得到B07-A， B07-A與N-甲基哌嗪縮合制備得到B07-B，B07-B在乙酸乙酯中，加入羰基二咪唑后半小時加熱到55℃，回流2小時活化，降溫至27℃后與另一氨基側鏈B07-E游離堿在三乙胺作為縛酸劑，室溫下反應70小時，過濾得到一部分產品B07-C，母液繼續濃縮得到第二部分產品B07-C；中間體B07-C在溶劑叔丁醇中，叔丁醇鉀堿性條件下關環制備得到西地那非；現有技術US5250534A公開了側鏈(B07-E)采用氯化亞錫乙醇中還原硝基，后處理采用2N氫氧化鈉調pH至9.0后，采用高達130ml/g的二氯甲烷萃取，該方法存在反應后處理溶劑二氯甲烷用量較大，萃取容易乳化，且不可避免的引入了錫重金屬問題；文獻Org.Process Res.Dev.2000,4,17-22則采用乙酸乙酯作溶劑鈀碳氫化還原，該該方法主要問題是生產上需要使用特殊的氫化設備，存在嚴重安全隱患，鈀碳氫化后，大量雜質及未還原的中間態引入，大多數為帶警示結構的遺傳毒性雜質，無有效的去除手段，因此增加了藥品的安全風險；在B07-C 縮合反應中，由于兩次析出B07-C，因此不可避免產品質量存在不一致問題；采用了羰基二咪唑作為縮合劑，B07-C中含有大量的咪唑雜質，同時原料藥中需要建立咪唑相關質量標準；同時，反應時間長達70小時，導致生產周期較長，生產成本大幅增加。

發明內容

本發明人提供了一種西地那非的制備方法，該制備方法避免使用特殊氫化設備、后處理簡單、生產周期短，更適于產業化生產。

本發明提供了一種西地那非的制備方法，所述的制備方法包括如下步驟：

步驟110：在含水乙醇中，采用鋅粉和氯化銨還原1-甲基-4-硝基3-丙基-1H-吡唑-5甲酰胺，并與酸成鹽得到中間體化合物E酸鹽；

步驟120：中間體化合物B在非質子溶劑中，采用氯化亞砜活化后，加入步驟110制備得到的中間體化合物E酸鹽，滴加縛酸劑，滴畢則得到中間體化合物C；

步驟130：步驟120制備得到中間體化合物C在低級烷醇類溶劑中，在堿性條件下關環反應，制備得到西地那非；

在本發明的上述實施方案中，步驟110中1-甲基-4-硝基3-丙基-1H-吡唑-5甲酰胺與鋅粉、氯化銨的摩爾比為：

1-甲基-4-硝基3-丙基-1H-吡唑-5甲酰胺：鋅粉：氯化銨摩爾比＝1:(12+X):(10+Y)，其中， X和Y各自獨立為0或大于0的數值。