[發明專利]一種九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202011475143.X
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN112546242B
• 公開（公告）日: 2023-06-06
• 發明（設計）人: 鄢國平;劉凡;鄢珈睿;王玉芳;張淼
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/14
• 代理公司: 北京輕創知識產權代理有限公司 11212
• 代理人: 陳熙

1.一種九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑，其特征在于，為順磁性金屬離子與配體形成的配合物，所述配體的結構式為：

或者其中：R¹、Q分別獨立選自CO、O、CH₂CO、SO、-(CR⁴R⁵)m-、-(SR⁶)m-、-(SOR⁷)m-、或者-(NR⁸)m-；R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸分別對應的獨立選自氫原子、烷基、芳基，或者，為由一個或多個羥基、一個或多個烷氧基、一個或多個胺基、一個或多個芳基、一個或多個芳氧基取代的烷基或芳基；m是1到10的整數，r是0到10的整數，n是1到10的整數，y是1到10的整數；

A具有如下結構式:

2.根據權利要求1所述的九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑，其特征在于，所述的順磁性金屬離子為Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金屬元素的各正價離子。

3.一種九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將含羅丹明基的九肽化合物與開鏈或環狀多氨多羧酸化合物的活性衍生物進行偶聯反應，得到配體；

2)將步驟1)得到的所述配體與順磁性金屬離子進行配位反應，得到所述的九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑；

其中：所述的含羅丹明基的九肽化合物的九肽為色氨酸-異亮氨酸-苯丙氨酸-脯氨酸-色氨酸-異亮氨酸-谷氨酰胺-亮氨酸-賴氨酸；

所述的開鏈或環狀多氨多羧酸化合物的活性衍生物的結構式為：

或者

其中：R¹、Q分別獨立選自CO、O、CH₂CO、SO、-(CR⁴R⁵)m-、-(SR⁶)m-、-(SOR⁷)m-、或者-(NR⁸)m-；R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸分別對應的獨立選自氫原子、烷基、芳基，或者，為由一個或多個羥基、一個或多個烷氧基、一個或多個胺基、一個或多個芳基、一個或多個芳氧基取代的烷基或芳基；m是1到10的整數，r是0到10的整數，n是1到10的整數，y是1到10的整數；

所述的含羅丹明基的九肽化合物為H-A，A的結構式:

4.根據權利要求3所述的九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑的合成方法，其特征在于：所述的順磁性金屬離子為Gd、Mn、Cr、Fe、Co、Ni、La、Tc、Dy或Cu金屬元素的各正價離子。

5.根據權利要求3所述的九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑的合成方法，其特征在于，步驟1)中：在室溫下反應，反應時間為48小時以上；在溶劑中反應，溶劑為二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。

6.根據權利要求3所述的九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑的合成方法，其特征在于，步驟2)中：在室溫下反應，反應時間為1小時以上；在溶劑中反應，溶劑為二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。

7.根據權利要求3至6任一所述的九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑的合成方法，其特征在于：

步驟1)中，采用沉淀法從反應得到的混合物中分離出所述配體，沉淀劑為無水乙醇與無水乙醚的混合沉淀劑；

步驟2)中，將反應得到的混合物調節pH至4.5～5.5，然后采用沉淀法從反應得到的混合物中分離出所述九肽基磁共振及熒光雙模式成像診斷劑，沉淀劑為無水乙醇與無水乙醚的混合沉淀劑。