[發明專利]苯甲酰胺衍生物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 202011472910.1
• 申請日: 2020-12-15
• 公開（公告）號: CN112679457B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發明（設計）人: 陳寅;段晨昕;郝超
• 申請（專利權）人: 江蘇海洋大學
• 主分類號: C07D309/14
• 分類號: C07D309/14;A61P29/00;A61P25/02;A61P25/04
• 代理公司: 武漢卓越志誠知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42266
• 代理人: 戴寶松

本發明提供了一種4?丁氧基?N?((4?(二甲氨基)四氫?2H?吡喃?4?基)甲基)?3,5?二甲氧基苯甲酰胺的制備方法及其應用。4?丁氧基?N?((4?(二甲氨基)四氫?2H?吡喃?4?基)甲基)?3,5?二甲氧基苯甲酰胺具有式I的結構。本發明提供的制備方法，通過Strecker、還原、縮合、取代四步反應即可得到4?丁氧基?N?(((4?(二甲氨基)四氫?2H?吡喃?4?基)甲基)?3,5?二甲氧基苯甲酰胺。該制備方法生產操作簡單，原料易得，勞動防護要求低，收率較高，副產物少，更適用于工業化大生產。

技術領域

本發明屬于有機藥物合成領域，涉及苯甲酰胺衍生物，具體涉及一種4-丁氧基-N-((4-(二甲氨基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的制備方法以及其用于制備預防與治療疼痛類疾病的藥物的應用。

背景技術

VVZ-149的化學名為4-丁氧基-N-((4-(二甲氨基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺，結構式如下。VVZ-149是Vivozon公司開發的一種多劑型的選擇性聯合的甘氨酸GlyT2轉運蛋白阻斷劑、嘌呤P2X3受體拮抗劑和5-羥色胺5-HT2A受體拮抗劑，用于治療各種類型的疼痛。

公開號為CN103958477B，發明名稱為“苯甲酰胺衍生物及其用途”的發明專利，公開了VVZ-149(I)的一種合成方法，合成路線如下所示：

該方法存在以下缺點：

1)制備中間體1時，采用的是劇毒的氰化鉀作為上氰基的原料，反應過程的勞動防護要求高，原料不易購買；并且氰化物會對環境帶來極大的污染，廢液處理成本高；

2)制備中間體2時，反應溶劑使用的是乙醚，易燃易爆，不適合大生產；

3)整個合成路線是首先通過四氫吡喃酮與氰化鉀得到中間體1，然后在乙醚的作為溶劑，四氫鋰鋁催化劑得到中間體2，香草酸甲酯在溴丁烷作用下生成中間體3，再水解得到中間體4，再后中間體4與中間體2反應得到最終產物，整個合成路線有5步反應，路線較長，產率低。

發明內容

本發明提供了式I的4-丁氧基-N-((4-(二甲氨基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺，

其制備方法包括如下步驟：

S1，4-(二甲氨基)四氫-2H-吡喃-4-腈的合成：

取鹽酸二甲胺，用碳酸鉀溶液調成中性，加入四氫吡喃酮，在反應溫度為-10～40℃下攪拌10-30min；在冰浴攪拌的條件下緩慢加入三甲基氰硅烷或者2-羥基-2-甲基丙腈，在預設溫度下繼續攪拌10-30min；反應完畢后，用水淬滅，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，得到黃色油狀液體狀的4-(二甲氨基)四氫-2H-吡喃-4-腈；

S2，4-(氨基甲基)-N,N-二甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的合成：

將4-(二甲氨基)四氫-2H-吡喃-4-腈溶于無水四氫呋喃中，在冰浴下攪拌，緩慢加入還原劑，在反應溫度為下反應2-4h；反應完畢后，冷卻至室溫，用乙醇淬滅，用硅藻土抽濾，減壓除去溶劑，得到白色液體狀的4-(氨基甲基)-N,N-二甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；

S3，N-(((4-(二甲基氨基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-4-羥基-3,5-二甲氧基苯甲酰胺的合成：