[發(fā)明專利]一種阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷復(fù)方制劑及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011471072.6
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN112587495A
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙素華;駱獻麗;朱建中;張明
• 申請（專利權(quán)）人: 樂普藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/36;A61K9/32;A61K9/16;A61K31/4365;A61K31/616;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/26;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 張麗

本發(fā)明公開一種阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷復(fù)方制劑及其制備方法，由阿司匹林腸片芯和硫酸氫氯吡格雷速釋顆粒混合壓片而成，屬于藥物制劑領(lǐng)域。所述阿司匹林腸片由含藥素片經(jīng)過腸溶包衣及其隔離層包衣兩層包衣組成，由于采用滑石粉和單硬脂酸甘油酯兩種抗粘劑聯(lián)合使用，單硬脂酸甘油酯具有疏水作用，有助于減緩水楊酸的產(chǎn)生，阿司匹林穩(wěn)定性更好，無需增加內(nèi)隔離層；硫酸氫氯吡格雷顆粒經(jīng)過熱融制粒而成。本發(fā)明可以達到氯吡格雷或其藥用鹽在胃部迅速釋放，阿司匹林腸溶片可以在腸道釋放的特性。本發(fā)明制備生產(chǎn)過程順暢，生產(chǎn)能力高，穩(wěn)定性好等優(yōu)勢。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷復(fù)方制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

硫酸氫氯吡格雷由法國賽諾菲制藥股份有限公司(Sanofi PharmaceuticalsInc)和百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)聯(lián)合開發(fā)并推廣的一種血小板聚集抑制劑，最早于1997年11月17日在美國被批準(zhǔn)上市，上市劑型為片劑，規(guī)格為75mg，批準(zhǔn)適應(yīng)癥為用于減少以下患者的動脈粥樣硬化事件(心肌梗死、中風(fēng)及血管性死亡)：近期中風(fēng)患者，近期心肌梗死患者或確診的外周動脈疾病患者。隨后，該產(chǎn)品又有新的規(guī)格(25mg、300mg)和新適應(yīng)癥(用于急性冠脈綜合癥)在多個國家和地區(qū)被批準(zhǔn)上市。

阿司匹林通過對血小板環(huán)氧酶的抑制，不可逆地抑制血小板的聚集，可以有效的預(yù)防血栓的形成。阿司匹林對消化道黏膜會造成損傷，長期服用有可能造成患者胃、十二指腸黏膜潰瘍和出血。阿司匹林腸溶片可以減少阿司匹林對胃黏膜直接刺激。在血小板細胞的高密度顆粒上，存在二磷酸腺苷(ADP)的P2Y12受體，會加速血小板的凝聚過程，而氯吡格雷是P2Y12受體的阻斷劑，能不可逆地抑制血小板的聚集作用。阿司匹林與氯吡格雷的作用機制不同，從兩種不同途徑發(fā)揮出抗血小板的作用，在聯(lián)合應(yīng)用時可以產(chǎn)生作用相加的協(xié)同效應(yīng)，稱之為“雙抗”。對于缺血性心腦血管疾病的極危人群以及支架術(shù)后的患者，體內(nèi)的血小板處于高凝狀態(tài)，所以需要采用“雙抗”的方式來抑制血小板的活性，可以采用阿司匹林與氯吡格雷的聯(lián)用。

賽諾菲公司的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林組合片劑于2008年8月在新加坡批準(zhǔn)，商品名CoPlavix，之后于2015年11月在歐洲批準(zhǔn)，商品名DuoPlavin，現(xiàn)已在70多個國家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)。為了減少阿司匹林對胃腸道的刺激，日本賽諾菲公司開發(fā)了新型組合片，即阿司匹林腸溶片作為內(nèi)芯，硫酸氫氯吡格雷作為外層，組合成包芯片，并于2013年9月在日本上市，商品名ComPlavix，規(guī)格：氯吡格雷75mg/阿司匹林100mg。原研專利CN105407877中介紹了此新型組合片的處方工藝，內(nèi)芯與外層由兩個隔離層之間插入耐胃酸層組成的三層包衣分開，耐胃酸層包含至少一種耐酸聚會物和相對于耐酸聚合物重量至少40％的滑石粉。

專利CN105407877中描述，滑石粉用量相對于耐胃酸聚合物重量40％以上，才能得到完整的耐胃酸的片劑，25％的滑石粉不能耐受包芯片的二次壓制過程，產(chǎn)生不耐酸的阿司匹林內(nèi)芯。按照原研專利CN105407877中實例1的腸溶包衣處方配制包衣液，滑石粉容易沉降，且常溫下包衣液有少許絮凝現(xiàn)象，容易堵槍，包衣過程不夠流暢，并且采用三層包衣，工藝繁瑣，生產(chǎn)能力低。

單硬脂酸甘油酯是蠟狀物，不溶于水，但在熱水中強力震蕩后，能形成穩(wěn)定的水合分散體，可減少腸溶材料的粘性，常替代滑石粉作為腸溶包衣的抗粘劑，研究過程中發(fā)現(xiàn)其不但可以單獨使用，還可以與滑石粉聯(lián)合使用，減少包衣過程中包衣液的沉降，增加包衣膜的柔韌性，降低包芯片壓制過程中裂片出現(xiàn)胃酸不耐受的風(fēng)險；并且由于其疏水的性質(zhì)，可以減少水系包衣過程中水份的帶入，增加遇水不穩(wěn)定物質(zhì)的穩(wěn)定性。

針對以上問題，本申請通過干法制粒的方式，制備阿司匹林淀粉化顆粒，通過玉米淀粉的包裹，減少阿司匹林的黏澀，提高壓片過程的順暢性，腸溶包衣時通過增加單硬脂酸甘油酯減少滑石粉用量，提高腸溶包衣液的穩(wěn)定性，使得包衣過程更容易控制，與硫酸氫氯吡格雷顆粒包芯壓片時，有更好的耐壓能力，制備的硫酸氫氯吡格雷阿司匹林復(fù)方片生產(chǎn)過程順暢，并且采用該處方制備的阿司匹林腸溶片相比賽諾菲原研制劑有更好的穩(wěn)定性。