[發明專利]一種含尼達尼布的吸入液及其制備方法

在審

• 申請號: 202011470502.2
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN114617860A
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 黃輝;丁鋼;孫啟文
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技集團有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/12;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/26;A61K31/496;A61P11/00
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本發明公開了一種含尼達尼布的吸入液，包含尼達尼布或其鹽、輔料和溶劑，所述輔料包括pH調節緩沖劑、金屬離子螯合劑、穩定劑和滲透壓調節劑，本發明還公開了該吸入液的制備方法。本發明提供的尼達尼布吸入液能夠有效提高治療IPF療效、降低不良反應的吸入液。聯合霧化器使用，經霧化吸入后直接作用于肺部，提高了尼達尼布治療IPF的療效；同時避免了肝臟的首過效應及胃腸道的破壞與降解，降低了藥物的不良反應。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含尼達尼布的吸入液及其制備方法。

背景技術

特發性肺纖維化(IPF)是一種罕見的原因不明的破壞性疾病，以彌散性肺泡炎和肺泡結構紊亂并最終導致肺間質纖維化為特征，其最終導致患者呼吸衰竭而死亡。IPF預后不良，患者的中位生存期為2-3年，5年生存率低于30％，比大多數癌癥(如白血病，乳腺癌，結腸癌，子宮癌和腎癌)的生存率都低。60％患者直接死于IPF，主要死亡原因包括IPF的急性惡化、急性冠狀動脈、充血性心力衰竭、肺癌、感染和靜脈血栓栓塞性疾病。IPF在全球范圍內均有發生，且不分種族和性別，其自然病程變異較大，且無法預估。IPF雖為罕見病(發病率約14～43/10萬)，但近些年其發病率呈增加趨勢。IPF的發病與患者年齡密切相關，75歲以上老年人IPF的發病率是35歲以下人群的100倍，男性發病率高于女性。IPF累及全球約300萬人，美國約13萬人。

尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性。尼達尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶(RTK)：血小板衍生生長因子受體α和β(PDGFRα、β)、成纖維細胞生長因子受體1-3(FGFR1-3)、血管內皮生長因子受體1-3(VEGFR1-3)及Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)，其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發病機制有關，尼達尼布可競爭性結合于這些胞內受體激酶結構域上的三磷酸腺苷(ATP)結合位點，阻滯胞內信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化。此外，尼達尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶(nRTK)：Lck、Lyn和Src激酶。

目前，市場上的尼達尼布大多數為口服制劑，但該制劑經胃腸道吸收降解后，生物利用度較低，且會引發一系列的副作用，諸如胃腸道反應腹瀉、惡心、嘔吐等，肝膽疾病如肝酶升高、血小板減少等。

專利CN109758437A公開了一種霧化吸入用尼達尼布凍干脂質體制劑，主要包括以下成分：尼達尼布或其鹽、脂質、磷脂和等滲劑，該專利制備工藝繁雜，需先分別制備空白脂質體和尼達尼布儲備液，再進行尼達尼布的包封，生產過程需保證藥品的包封率，穩定性放置過程中需保證產品的泄漏率。

發明內容

本發明的目的是提供一種含尼達尼布的吸入液及其制備方法，該吸入液能夠有效提高治療IPF療效、降低不良反應。而且制備工藝簡單可行，可適用于商業化生產。

技術內容

一種含尼達尼布的吸入液，包含尼達尼布或其鹽、輔料和溶劑，所述輔料包括pH調節緩沖劑、金屬離子螯合劑、穩定劑和滲透壓調節劑。

進一步的，所述尼達尼布或其鹽在吸入液中的濃度為0.1～20mg/ml((以游離尼達尼布的量計算)。

進一步的，所述pH調節緩沖劑為檸檬酸/檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉/磷酸氫二鈉或檸檬酸/磷酸氫二鈉體系中的一種，所述pH調節緩沖劑的濃度為0.5～20mol/L。

進一步的，含尼達尼布的吸入液的pH為3.0-5.0，pH調節劑中酸為鹽酸、檸檬酸、磷酸、硫酸等，堿為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉，

進一步的，所述金屬離子螯合劑為依地酸二鈉、氨基三乙酸或二亞乙基三胺五乙酸中的一種，所述金屬離子螯合劑在吸入液中的濃度為10-15mg/ml。

進一步的，所述穩定劑是聚維酮k25、泊洛沙姆或聚山梨酯80中的一種，所述穩定劑在吸入液中的濃度為20-40mg/ml。