[發明專利]一種靶向卵泡刺激素受體的腫瘤成像與治療探針及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202011467168.5
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN112442117B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 石梅;張曉燕;周曉波;劉齊雨;李富友;李小平;徐叢劍
• 申請（專利權）人: 復旦大學;復旦大學附屬婦產科醫院
• 主分類號: C07K14/59
• 分類號: C07K14/59;C07K1/04;C07K1/02;C07K1/107;C09K11/06;A61K49/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海東亞專利商標代理有限公司 31208
• 代理人: 羅習群;陳臻曄

為了解決術中準確識別病灶，在近紅外熒光染料用于顯像優勢的基礎上，增加其特異性顯像。本發明提供一種靶向卵泡刺激素受體的腫瘤成像與治療探針及其制備方法。本發明由卵泡刺激素多肽（LYTRDLVYKDPARPKIQKTCTF）與近紅外熒光染料Rh760偶聯而成卵泡刺激素受體靶向的腫瘤成像與治療探針FSH?Rh760，優點是，本發明利用FSHR在卵巢癌中高表達，基于FSH多肽與FSHR特異性結合的原理，靶向識別卵巢癌細胞。利用近紅外熒光染料Rh760穿透深度更深、背景信號更低的優點，在熒光成像和熒光指導手術中有良好的應用前景。本發明的靶向探針FSH?Rh760可用于卵巢癌的光熱治療，作為手術治療的補充，改善卵巢癌預后。

技術領域

本發明涉及一種卵泡刺激素受體靶向的腫瘤成像與治療探針及其制備方法與應用。

背景技術

卵巢癌死亡率居女性生殖系統惡性腫瘤之首。87%的病例發現時已經是晚期（III期和IV期），10年生存率僅15%。瘤體減滅術聯合化療是晚期卵巢癌的主要治療方式。手術的徹底性與卵巢癌預后密切相關。為達到徹底切除，術中準確識別病灶是關鍵。現有的影像學檢查如超聲、X光、CT、MRI等為腫瘤非特異成像，且難以用于術中實時成像。熒光指導手術使用腫瘤靶向成像探針，與腫瘤細胞特異性結合并標記，通過術中實時熒光成像的方式指導病灶切除。腫瘤靶向探針由靶向基團和熒光探針兩部分組成，其中靶向基團決定了成像的特異性，而熒光探針需要具有良好的穿透性和穩定性。

卵巢受下丘腦-垂體-卵巢軸相關激素調節，如卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone, FSH）。生理條件下，卵泡刺激素受體（Follicle-stimulatinghormone receptor, FSHR）主要表達于卵巢，特異性較高。卵巢癌也與下丘腦-垂體-卵巢軸激素關系密切，卵巢癌中FSHR表達率約為50-60%。以FSHR為靶點的卵巢癌靶向治療已取得系列進展，因此FSHR有望成為卵巢癌特異性成像的靶點。

與FSHR特異性結合的FSH多肽可用作成像探針的靶向基團。以短肽作為靶向基團是一種常用的靶向策略，在腫瘤靶向治療已有成熟應用，在腫瘤靶向成像的研究也逐漸增多。與單抗相比，短肽具有免疫原性弱、體內快速分布、合成簡單、易于修飾等優點。已有基于小分子多肽的腫瘤靶向成像探針進入臨床試驗階段。

與傳統成像方式相比，近紅外熒光（Near infrared, NIR）成像具有實時、快速的特點，近紅外熒光染料具有穿透深度更深、背景信號更低的優點，更適合于術中成像。但是，近紅外熒光染料不能與腫瘤細胞特異性結合，文獻報道吲哚菁綠用于卵巢癌顯像的假陽性率達62%。近紅外熒光染料Rh760在近紅外波段具有較高的發光效率，并且該分子呈電中性，相比于大多數近紅外熒光染料帶有正電荷或負電荷，其電中性的特點可以更大程度的避免與生物組織中的其他分子發生靜電相互作用，從而減弱染料分子的引入對多肽分子靶向性的影響。

發明內容

為了解決術中準確識別病灶，在近紅外熒光染料用于顯像優勢的基礎上，增加其特異性顯像。本發明提供一種靶向卵泡刺激素受體的腫瘤成像與治療探針及其制備方法。

本發明由卵泡刺激素多肽（LYTRDLVYKDPARPKIQKTCTF）與近紅外熒光染料Rh760偶聯而成卵泡刺激素受體靶向的腫瘤成像與治療探針FSH-Rh760，其結構式是：

。

所述卵泡刺激素受體靶向的腫瘤成像與治療探針FSH-Rh760的制備方法步驟如下：