[發明專利]合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法

在審

• 申請號: 202011464840.5
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN112375028A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 熊世武;潘啟嬌;張飛;張華;劉文金;孫海濤;寧方青;劉剛
• 申請（專利權）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 沈濤

本發明涉及合成（2S）?二氫吲哚?甲酸的方法，屬于手性異構體拆分技術領域。該法依次包括以下步驟：外消旋的吲哚?2?甲酸與乙酸酐反應、氫化、與鹽酸反應、與手性胺反應；反應結束后，一方面，分離出（2S）異構體，用鹽酸處理，得到（2S）二氫吲哚?2?甲酸；另一方面，分離混合物，用鹽酸處理，接著與堿反應而將其外消旋化，在分離后得到外消旋的二氫吲哚?2?甲酸；對其重復上述步驟，然后將二氫吲哚?2?甲酸的所有組成部分合并。本發明以吲哚?2?甲酸為原料，以替代現有技術中的二氫吲哚?2?甲酸；吲哚?2?甲酸相對于二氫吲哚?2?甲酸具有廉價的優勢，能顯著降低生產成本。

技術領域

本發明涉及培哚普利中間體的制備方法，尤其涉及合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法，屬于手性異構體拆分技術領域。

背景技術

培哚普利(Perindopril，商品名為雅施達)是法國施維亞公司于上世紀八十年代研制開發的一個不含疏基的血管緊張素轉化酶抑制劑，是當前國際上血管緊張素轉化酶抑制劑類抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物, 具有良好的市場前景。

培哚普利中間體（S）-二氫吲哚-2-甲酸（III），在合成培哚普利主環(2S,3a S,7aS)-八氫吲哚-2-甲酸（IV）的諸多路線中，由吲哚-2-甲酸(I)為原料制備（S）-二氫吲哚-2-甲酸(III)的合成路線，因符合易操作性、環境友好等優點而成為工業化研究熱點。

發明專利公開號CN1768019A報道了用外消旋的二氫吲哚-2-甲酸在醇為溶劑條件下與手性胺反應，過濾所得的晶體，再經游離得到（S）-二氫吲哚-2-甲酸（III）。然而，實際得到的（S）-二氫吲哚-2-甲酸（III）往往需要再次精制，才能得到符合高光學純度的產品（III）。

合成光學活性（S）-二氫吲哚-2-甲酸（III）的方法還有：使用生物催化劑水解具有光學活性的吲哚-甲酸酯（參見Takashi Sugai, et al.，Bull .Chem. Jpn., 77, 1021-1025 (2004)），反應在水中進行，因此反應速度慢，收率低。

發明內容

為了克服上述方法的不足，為滿足工業化生產的需求，本發明采用與水相溶的酮類與水的混合物（1：0.1~5.0）作為拆分溶劑，成功地獲得高光學純度的培哚普利中間體（S）-二氫吲哚-2-甲酸（III），總收率可達81%。

本發明解決上述問題的技術方案如下：

合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法，包括以下步驟：

S1：使式（I）的外消旋的吲哚-2-甲酸與乙酸酐反應，得到式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸；

S2：將式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸、溶劑、氫化反應催化劑置入高壓釜中，升溫至60℃~120℃，通氫氣，于0.3~1.0MPa壓力下反應3~10h，得到式（PER-2）的N-乙酰二氫吲哚-2-甲酸；

S3：將式（PER-2）的N-乙酰二氫吲哚-2-甲酸加入到鹽酸中，回流反應30~60min，得到式（PER-3）外消旋的二氫吲哚-2-甲酸；