[發(fā)明專利]合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011464840.5
• 申請日: 2020-12-14
• 公開（公告）號: CN112375028A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 熊世武;潘啟嬌;張飛;張華;劉文金;孫海濤;寧方青;劉剛
• 申請（專利權(quán)）人: 安徽美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 浙江千克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33246
• 代理人: 沈濤

1.合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法，包括以下步驟：

S1：使式（I）的外消旋的吲哚-2-甲酸與乙酸酐反應(yīng)，得到式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸；

S2：將式（PER-1）的N-乙酰吲哚-2-甲酸、溶劑、氫化反應(yīng)催化劑置入高壓釜中，升溫至60℃~120℃，通氫氣，于0.3~1.0MPa壓力下反應(yīng)3~10h，得到式（PER-2）的N-乙酰二氫吲哚-2-甲酸；

S3：將式（PER-2）的N-乙酰二氫吲哚-2-甲酸加入到鹽酸中，回流反應(yīng)30~60min，得到式（PER-3）外消旋的二氫吲哚-2-甲酸；

S4：使式（PER-3）外消旋的二氫吲哚-2-甲酸與手性胺反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，一方面，分離出晶體形式的式（PER-4a）的（2S）異構(gòu)體，然后將式（PER-4a）的（2S）異構(gòu)體用鹽酸處理，得到式（PER-5）的（2S）二氫吲哚-2-甲酸；另一方面，通過蒸發(fā)濾液分離其中（2R）異構(gòu)體占優(yōu)勢的包含式（PER-4a）的（2S）異構(gòu)體和式（PER-4b）的（2R）異構(gòu)體的混合物，將該混合物用鹽酸處理，得到（2R）-二氫吲哚-2-甲酸和（2S）-二氫吲哚-2-甲酸的混合物，其中（2R）-二氫吲哚-2-甲酸占優(yōu)勢，接著通過與堿在140~200℃的溫度下、于5~15bar的壓力進行反應(yīng)而將其外消旋化，在分離后得到式（PER-3）外消旋的二氫吲哚-2-甲酸，對其重復上述步驟，然后在已經(jīng)進行了2~6次循環(huán)后，將由式（PER-5）的（2S）二氫吲哚-2-甲酸的所有組成部分合并

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法，其特征在于：步驟S4中，使式（PER-3）外消旋的二氫吲哚-2-甲酸與手性胺反應(yīng)時，具體為將（R）-α-甲基芐胺加入到式（PER-3）外消旋的二氫吲哚-2-甲酸的混合溶劑的溶液中，進行攪拌；所述混合溶劑為丙酮與水的混合物。

3.合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法，其特征在于：步驟S2所述的溶劑為乙醇，氫化反應(yīng)催化劑為PdCl₂/C。

4.合成（2S）-二氫吲哚-甲酸的方法，其特征在于：步驟S4中，外消旋化的具體過程為，將（2R）-二氫吲哚-2-甲酸占優(yōu)勢的（2R）-二氫吲哚-2-甲酸和（2S）-二氫吲哚-2-甲酸的混合物、醋酸酐、醋酸混合，緩慢加熱至90~120℃，攪拌2~5h，降溫后，滴加水和鹽酸，繼續(xù)升溫至90~120℃，攪拌3~6h，將所得溶液在真空下濃縮，用水稀釋，冷卻至0~5℃，然后滴加氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)為2.0~4.0，攪拌30~60min后，過濾，用水洗濾餅，在真空下干燥固體，得到外消旋的二氫吲哚-2-甲酸。