[發明專利]一種三級靶向的pH敏感型納米載藥膠束及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202011463620.0
• 申請日: 2020-12-10
• 公開（公告）號: CN112535660B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 陳萬濤;李凡;王旭
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K41/00;A61K47/64;A61K47/60;A61K47/69;A61K31/704;A61K31/353;A61K31/337;A61K33/243;A61K31/513;A61K31/519;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明涉及納米科技領域，特別是涉及一種三級靶向的pH敏感型納米載藥膠束及其制備方法和用途，本發明的納米載藥膠束經所述納米膠束和藥物自組裝形成，所述納米膠束包括疏水內核和親水外殼，所述疏水內核包括光敏劑，所述親水外殼包括能靶向整合素受體的配體、穿膜肽和聚乙二醇，所述穿膜肽一端連接光敏劑，另一端連接聚乙二醇，所述聚乙二醇還修飾能靶向整合素受體的配體。本發明的三級靶向的pH敏感型納米載藥膠束以精確地將藥物從注射部位輸送到細胞核，并且聯合光動力治療進一步殺傷癌細胞。本發明的納米載藥膠束在開發用于增強抗癌治療的多功能納米體系方面具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發明涉及納米科技領域，特別是涉及一種三級靶向的pH敏感型納米載藥膠束及其制備方法和用途。

背景技術

納米載藥系統作為一種新型的藥物傳遞系統，近年來因其獨特的性質而受到越來越多的關注，越來越多的納米載藥系統成功地轉化為臨床應用產品，在癌癥治療方面有著巨大的潛力。

納米載藥系統對難溶性化療藥物具有良好的增溶作用，可用于靶向給藥和基于特殊腫瘤微環境的藥物控釋。首先，對于癌癥的特異性治療，設計和合成具有癌癥靶向的納米載體可以提高癌癥組織周圍的化療藥物富集濃度，從而提高癌癥的治療效果，同時也可以減少正常組織的非特異性吸收，以減輕其副作用。已有研究表明，納米載藥系統可通過增強通透和滯留(EPR)效應被動靶向腫瘤部位，從而實現高效的抗癌藥物傳遞。在此基礎之上，納米載藥系統還可以通過配體或抗體的表面修飾來提高納米載藥系統的主動靶向能力。其次，與正常組織相比，腫瘤組織具有一系列特殊的理化性質，包括弱酸環境、溫度異常、蛋白酶過度表達、缺氧等。此外，腫瘤細胞具有特定的微環境，如溶酶體和內涵體的酸性pH值、細胞質中高濃度的還原性半胱氨酸或谷胱甘肽(GSH)和線粒體中高水平的氧化H₂O₂。因此，學者們根據以上腫瘤細胞特有的微環境，設計和研究了多種刺激敏感的納米載體，以實現抗癌藥物在腫瘤細胞中的快速、可控釋放。然而，這些研究大多集中在以細胞質為靶向的納米載體上，對細胞核靶向納米載體的研究卻很少。事實上，細胞核是細胞的“心臟”，是儲存、復制和轉錄遺傳物質的中心。此外，細胞核在細胞代謝、生長和分化中起著重要作用。而且，細胞核是典型的抗癌藥物如阿霉素和9-硝基喜樹堿有效發揮作用的部位。因此，開發核靶向納米載體有望大大提高現有藥物的抗癌效率，具有重要意義。

光動力療法(PDT)是一種在時間和空間上都可以控制的新型癌癥治療模式，在各種類型的微創腫瘤治療中出現并取得了良好的效果。目前少有發現其與納米載藥膠束的聯用，即使聯用其靶向性也較差。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種三級靶向的pH敏感型納米載藥膠束及其制備方法和用途，用于解決現有技術中的問題。

為實現上述目的及其他相關目的，本發明提供一種納米膠束，所述納米膠束包括疏水內核和親水外殼，所述疏水內核包括光敏劑，所述親水外殼包括能靶向整合素受體的配體、穿膜肽和聚乙二醇，所述穿膜肽一端連接光敏劑，另一端連接聚乙二醇，所述聚乙二醇還修飾能靶向整合素受體的配體。

本發明還提供所述納米膠束的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

1)將聚乙二醇與整合素受體的配體連接；

2)將穿膜肽通過酰胺化反應與光敏劑連接；

3)將步驟1)的產物通過腙鍵與步驟2)的產物連接。

本發明還提供所述納米膠束在制備癌癥治療產品中的用途。

本發明還提供一種納米載藥膠束，其特征在于，所述納米載藥膠束經所述的納米膠束和藥物自組裝形成。

一種納米載藥膠束的制備方法，將所述的納米膠束與藥物按照2：1～6：1的重量比混合反應，反應結束后即得納米載藥膠束。