[發明專利]一種抗CD123單克隆抗體及其應用

有效

• 申請號: 202011461186.2
• 申請日: 2020-12-11
• 公開（公告）號: CN112500487B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發明（設計）人: 狄升蒙;童東陽;周建國;劉芳;茅健
• 申請（專利權）人: 華道（上海）生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K19/00;C12N15/13;C12N15/867;C12N5/10;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種抗CD123單克隆抗體及其應用，所述抗CD123單克隆抗體包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括SEQ ID NO:3所示的CDR3；所述重鏈可變區還包括SEQ ID NO:1所示的CDR1和SEQ ID NO:2所示的CDR2。本發明從駱駝VHH免疫文庫中篩選得到具有SEQ ID NO:1～3所示的CDR區的抗CD123單克隆抗體，對CD123親和力強，由此構建的嵌合抗原受體、嵌合抗原受體免疫細胞對CD123陽性細胞具有顯著的細胞毒性，在腫瘤治療領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種抗CD123單克隆抗體及其應用。

背景技術

30多年前，“3+7”方案(柔紅霉素化療3天聯合阿糖胞苷化療7天)使約60％的AML患者的病情得到緩解，成為治療兒童和成人急性白血病的標準誘導方案。上世紀90年代，臨床專家開始關注緩解后治療方案及其獲益，并進行了大量研究，其中包括高劑量阿糖胞苷化療或造血干細胞移植(HSCT)。雖然兒童急性白血病的緩解率和總生存率目前已分別達到大于90％和60％，但是現有的治療方案仍然局限于基于蒽環類藥物、核苷類似物和密集的緩解后治療。為了提高AML患者的預后，臨床采用包括米托蒽醌與去甲氧柔紅霉素的替代治療、阿糖胞苷強化治療等方案，然而大多數臨床研究顯示各治療組的結局不存在顯著差異。

干細胞移植治療白血病的療效表明，抗腫瘤免疫可以有效消除和防止白血病復發。事實上，許多研究發現，與化療相比，造血干細胞移植的復發率明顯降低。然而，由于造血干細胞移植的死亡率高，在緩解期進行造血干細胞移植存在爭議。近年來，隨著支持治療的改進，全面的HLA和NK分型有助于降低造血干細胞移植治療的副作用。酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已成為重要的化療方案之一。例如，FLT3基因(FLT3ITD)可引發約15％的兒童AML和30％的成人AML，且與不良結局相關，FLT3-ITD/野生型FLT3比例較高的個體表現出更為顯著的預后不良。索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼和其他FLT3抑制劑可以有效抑制FLT3突變，但是長期使用這些藥物會出現耐藥現象，這主要與D835或F691激酶區點突變有關。新型酪氨酸激酶抑制劑crenolanib，對索拉非尼(Sorafenib)耐藥的AML小鼠模型有較好的治療作用，提示該抑制劑可以延長臨床受益。雖然TKIs提供了不同的白血病治療方案，但是仍然處于發展階段，臨床需要更多的治療策略。

嵌合抗原受體修飾T淋巴細胞(Chimeric antigen receptor T cells，CAR-T)的概念早在1989年就已出現，但是在臨床試驗中一直未能達到理想的效果。此后的二十多年時間里，科學家們不斷地對該技術進行優化，直到2011年，靶向CD19(B lymphocyteantigen CD19，CD19)的CAR-T細胞在治療復發/難治性慢性B淋巴細胞白血病方面取得了驚人療效，CAR-T細胞在腫瘤治療上的應用開啟了新的篇章。

嵌合抗原受體是人工合成的功能類似于T細胞受體的融合蛋白，主要包括信號肽、抗原識別區、鉸鏈區、跨膜區和胞內信號區。在結合靶抗原后，嵌合抗原受體形成聚體、通過胞內信號分子活化T細胞，分泌穿孔素和顆粒酶素B，實現對靶細胞的殺傷。CAR-T細胞識別靶細胞不依賴于主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)，避免了因腫瘤細胞MHC分子下調而導致的免疫逃逸。近年來，嵌合抗原修飾的T淋巴細胞(CAR-T)發展迅速，目前已有兩款產品獲美國FDA批準上市，國內也有多個產品取得藥物臨床試驗批準。

CD123也稱CD3受體α鏈，表達于白血病細胞和白血病干細胞上，正常造血干細胞不表達或弱表達，在內皮細胞和單核細胞、漿細胞DC上也表達，但是CD123陽性的單核細胞和漿細胞在反應性淋巴結中只占很小的比例。高表達CD123促進了腫瘤細胞的增殖。CD123是目前研究較多的一種AML抗原，現已研發出幾種靶向CD123的單克隆抗體類藥物，如7G3、CSL360和CSL362正在進行臨床前及臨床試驗。此外，靶向CD123的CAR-T治療也已完成臨床前研究并顯示出顯著的抗瘤效應。