[發明專利]一種化合物、一氧化氮供體前藥化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202011459460.2
• 申請日: 2020-12-11
• 公開（公告）號: CN112457358B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 楊廣宇;何波;湯天辰;徐靜思;史君涵
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/06;C07H1/00;A61K33/00;A61P17/00;A61P9/10
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 金彥;許亦琳

1.一種化合物，其特征在于，具有如式I-1所示的結構：

2.一種一氧化氮供體前藥化合物，其特征在于，具有如式I所示的結構：

3.如權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟c)：由式I-2化合物與吡咯烷基重氮二醇鈉鹽縮合制備獲得式I-1化合物，其反應方程式如下：

4.如權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于，還包括以下特征中的任一項或多項：

c1)步驟c)中，式I-2化合物與吡咯烷基重氮二醇鈉鹽在二甲基甲酰胺溶液中縮合；

c2)步驟c)中，反應溫度為23℃～25℃；

c3)所述制備方法在步驟c)之前還包括步驟b)：由式I-3化合物進行1位溴代制備獲得式I-2化合物，其反應方程式如下：

5.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征在于，還包括以下特征中的任一項或多項：

c11)特征c1)中，式I-2化合物與吡咯烷基重氮二醇鈉鹽的摩爾比為10：15，式I-2化合物與二甲基甲酰胺的用量比為10mmol：105mL；

c12)特征c1)中，所述制備方法還包括式I-1化合物的分離純化步驟：旋蒸去除二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水Na₂SO₄干燥，旋干，柱層析分離；

b1)特征c3)的步驟b)中，式I-3化合物溶于乙酸酐，加入溴化氫/醋酸溶液，進行1位溴代；

b2)特征c3)的步驟b)中，反應溫度為23℃～25℃；

b3)特征c3)的步驟b)中，所述制備方法還包括式I-2化合物的分離純化步驟：加入二氯甲烷稀釋，冰浴下加入飽和碳酸氫鈉溶液中，碳酸氫鈉溶液始終保持堿性，分液漏斗萃取，水相反萃，收集有機相，合并后用無水Na₂SO₄干燥，過濾，旋干溶劑；

b4)特征c3)的步驟b)中，所述制備方法在步驟b)之前還包括步驟a)：將式I-4化合物中羥基經乙酰化保護制備獲得式I-3化合物，其反應方程式如下：

6.如權利要求5所述的化合物的制備方法，其特征在于，還包括以下特征中的任一項或多項：

b11)特征b1)中，式I-3化合物、乙酸酐和溴化氫/醋酸溶液的用量比為10.3mmol：7mL：17.5mL；

a1)特征b4)的步驟a)中，在惰性氣體保護下，式I-4化合物和乙酸酐在吡啶條件下實現式I-4化合物中羥基經乙酰化保護制備獲得式I-3化合物；

a2)特征b4)的步驟a)中，式I-4化合物、乙酸酐和吡啶的用量比為14.6mmol：18ml：30ml；

a3)特征b4)的步驟a)中，反應溫度為23℃～25℃；

a4)特征b4)的步驟a)中，所述制備方法還包括式I-3化合物的分離純化步驟：旋干溶劑，加入二氯甲烷稀釋，依次用飽和CuSO₄，飽和食鹽水洗滌，然后有機相用無水Na₂SO₄干燥，過濾后旋干濾液。

7.如權利要求2所述的一氧化氮供體前藥化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟d)：由式I-1化合物脫乙酰基制備獲得式I化合物，其反應方程式如下：