[發(fā)明專利]一種化合物、一氧化氮供體前藥化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011459460.2
• 申請日: 2020-12-11
• 公開（公告）號: CN112457358B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設計）人: 楊廣宇;何波;湯天辰;徐靜思;史君涵
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/06;C07H1/00;A61K33/00;A61P17/00;A61P9/10
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 金彥;許亦琳

本發(fā)明涉及生物藥物技術領域，特別是涉及一種化合物、一氧化氮供體前藥化合物及其制備方法和應用。該化合物具有如式I?1所示的結構，用于制備一氧化氮供體前藥化合物，具有如式I所示的結構。該化合物的制備方法包括如下步驟：步驟c)：由式I?2化合物與吡咯烷基重氮二醇鈉鹽縮合制備獲得式I?1化合物。該一氧化氮供體前藥化合物的制備方法包括如下步驟：步驟d)：由式I?1化合物脫乙酰基制備獲得式I化合物。該一氧化氮供體前藥化合物在內(nèi)切纖維素酶催化下可控釋放一氧化氮的應用，在內(nèi)切纖維素酶Cel5A?h38天然生物正交催化下可控釋放一氧化氮的應用。由此利用其可控按需釋放一氧化氮的特性，用于制備可控釋放一氧化氮藥物。

技術領域

本發(fā)明涉及生物藥物技術領域，特別是涉及一種化合物、一氧化氮供體前藥化合物及其制備方法和應用。

背景技術

一氧化氮(NO)是一種心血管、免疫和中樞神經(jīng)等系統(tǒng)中重要的氣體信號分子，在治療癌癥、炎癥和心血管疾病等方面發(fā)揮重要作用。然而，NO的生理活性和療效具有組織特異性和劑量依賴性。因此，開發(fā)具有靶向可控釋放的NO遞送體系，是目前NO研究領域的熱點。

近年來，由于藥物化學的快速發(fā)展，已經(jīng)成功合成多種不同結構的NO供體化合物，包括氮烯醇類、有機硝酸酯類、亞硝酸硫醇類等。其中，偶氮烯醇類化合物(Diazeniumdiolate)是目前研究應用最多的一類NO供體，一般是由胺類化合物與NO反應生成，如吡咯烷基重氮二醇鈉鹽(簡稱NONOate，下同)。

然而，這類化合物存在難以穩(wěn)定儲存，易自發(fā)分解和易脫靶等問題。因此，王鵬等人設計合成了基于半乳糖單元的穩(wěn)定型糖基化NO供體，在微生物來源的半乳糖苷酶催化下能夠可控釋放一氧化氮。然而，由于人體正常組織和血液中也存在內(nèi)源性半乳糖苷酶，這導致部分前藥的非特異性降解釋放NO，限制了其治療效果，且引發(fā)血壓下降和心率加快等副作用。另一方面，野生型β-半乳糖苷酶也容易導致內(nèi)源性糖苷的非特異性水解，產(chǎn)生無法預測的生理后果。

利用人體內(nèi)源性缺乏的代謝酶類與適宜的前藥供體化合物組合構建天然生物正交的酶響應NO控釋系統(tǒng)，能夠解決供體非特異性降解及其引發(fā)的副作用問題。纖維素是目前自然界存在最豐富的可再生資源，它是由葡萄糖以β-1,4-糖苷鍵連接成的糖鏈。其特異性降解酶類內(nèi)切纖維素酶能夠隨機水解纖維素鏈內(nèi)部的β-1,4-糖苷鍵。這類酶廣泛存在于自然界細菌、真菌、放線菌、昆蟲、軟體動物、線蟲和原生動物等生物體中。不同來源的內(nèi)切纖維素酶對底物糖鏈長度的選擇性不同，如本人前期研究發(fā)現(xiàn)反芻動物瘤胃微生物中存在一些內(nèi)切纖維素酶，不僅識別大分子長鏈纖維素的內(nèi)部糖苷鍵，且對纖維二糖等寡糖苷修飾的底物也有較高的降解活性。然而這類酶及底物恰恰是人體內(nèi)源性代謝所缺乏的，利用它們的組合能夠設計出與人體代謝途徑天然生物正交的NO可控遞送體系，為NO的特異性靶向研究提供新的思路，為臨床上的應用提供技術支持。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于以上所述現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種化合物、一氧化氮供體前藥化合物及其制備方法和應用，用于解決現(xiàn)有技術中的問題。本發(fā)明以一氧化氮供體吡咯烷基重氮二醇鈉鹽(NONOate)為先導化合物，利用纖維二糖對該化合物進行結構修飾，得到穩(wěn)定性型糖基化一氧化氮供體前藥化合物(Cel2-NONOate)。本發(fā)明還公開了一氧化氮供體前藥化合物(Cel2-NONOate)的制備方法及該化合物在內(nèi)切纖維素酶催化下特異性降解釋放一氧化氮的應用。

為實現(xiàn)上述目的及其他相關目的，本發(fā)明第一方面提供一種化合物，具有如式I-1所示的結構：

本發(fā)明第二方面提供一種一氧化氮供體前藥化合物，具有如式I所示的結構：

本發(fā)明第三方面提供上述化合物的制備方法，包括如下步驟：

步驟c)：由式I-2化合物與吡咯烷基重氮二醇鈉鹽縮合制備獲得式I-1化合物，其反應方程式如下：