[發明專利]一種維甲酸類衍生物Am580的合成方法

有效

• 申請號: 202011457051.9
• 申請日: 2020-12-11
• 公開（公告）號: CN112479918B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 董宏波;許麗佳;杜偉宏;巫敏;楊俊豪;史何飛;楊婷婷;王斌
• 申請（專利權）人: 成都大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/81;C07C51/16;C07C63/49;C07C1/28;C07C13/48
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 王紅霞

本發明公開了一種維甲酸類衍生物Am580的合成方法，該方法包括以下步驟：將2,5?二甲基己烷?2,5?二醇在濃HCl中的溶液攪拌30min，后向體系里通入HCl氣體反應3h，后攪拌至體系變成兩相混合物，冷卻至室溫，過濾得淺粉紅色固體，用水洗滌，在甲醇中重結晶后過濾得到中間體3，產物為白色固體，將2,5?二氯?2,5?二甲基己烷溶解在有機溶劑中，將AlClsubgt;3/subgt;加入到溶液中，所述2,5?二氯?2,5?二甲基己烷與AlClsubgt;3/subgt;的摩爾比為1:0.1?1:0.2，加熱至100?120℃攪拌16h后用3M?HCl淬滅反應，并用正己烷萃取，減壓蒸餾除去溶劑得到產物為無色油狀物中間體4。本發明的有益效果是：本發明每步收率較高，后處理簡單，更加易于工業化生產；本發明針對傅克反應以及氧化反應優化反應條件以及溶劑體系，更有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種藥物合成工藝，具體為一種維甲酸類衍生物Am580的合成方法，屬于醫藥衛生技術領域。

背景技術

從體內代謝物中尋找先導化合物一直是科研人員完成新藥開發的重要思路，從維生素A的發現至今的一百多年里，人們通過維生素A在人體內的代謝通路及作用受體等的研究發現了維甲酸(Retinoic?acid)以及維甲酸衍生物等一系列具有生物活性的先導化合物，許多被用于癌癥以及皮膚病(如痤瘡、銀屑病等)的治療。雖然天然的全反式維甲酸(all-trans?retinoic?acid)具有良好的生物活性，但是由于其有效劑量距離中毒劑量比較近，治療窗小，長期使用會產生耐受，且其具有的致畸、過敏等副作用的缺點等都限制了其在臨床上的大范圍使用。

自1986年Kagechika等合成Am580以來，由于其良好且廣泛的生物活性，如治療皮膚病，銀屑病，調控免疫系統，抗癌活性以及能減低心腦血管疾病的風險等特點，Am580受到科研人員的廣泛關注。目前，較多科研人員都聚焦于Am580的進一步修飾改造和活性評價相關方面的工作，關于Am580具體的合成工藝路線卻鮮有報道，故探索出一條高效可靠的Am580合成路線對新藥的研發及大規模生產都有著重大的意義。本文通過對現有合成路線的調研，在原有的合成工藝上進一步改進優化，為規模化生產提供參考。

Am580，化學名稱為4-[[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)羰基]氨基]苯甲酸(1)，其結構式為

文獻(Arch.Pharm.Chem.Life?Sci.2006,339,193-200.)以及專利EP,1541549、WO,2019/169270以1,2,3,4-四氫-1,1,4,4,6五甲基萘為原料(4)，經KMnO₄氧化、與二氯亞砜反應生成酰氯再與對氨基苯甲酸甲酯縮合后脫甲醇制得。該方法所用原料價格昂貴，增加了大規模生產的成本，不適用于工業生產。也有文獻(Chin.J.Chem.2010,28,1951-1956.)報道以2,5-二甲基-2,5-己二醇(2)為原料，在酸性條件下與HCl反應生成2,5-二甲基-2,5-二氯己烷(3)，再與苯經傅克反應得到原料(4)后再重復上述步驟得到Am580。此方法原料簡單易得，但在傅克反應和氧化生成5,5,8,8-四甲基-5.6.7.8-四氫萘-2-羧酸(5)時其收率較低，且反應時間較長，工業化生產有待進一步優化。

發明內容

本發明的目的就在于為了解決上述的問題，而提出一種維甲酸類衍生物Am580的合成方法，避免了現有技術繁瑣的后處理，以及使用較高成本的環合反應催化劑；簡化了后處理方法，尤其優化了環合反應的催化體系，提高了反應收率，減少環境污染，同時節約了生產成本，更有利于工業化大規模生產。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：一種維甲酸類衍生物Am580的合成方法，該方法包括以下步驟：

步驟一：氯代反應