[發明專利]電鏡檢測方法在纈沙坦氨氯地平片（II）制劑工藝研究中的應用

有效

• 申請號: 202011452489.8
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112587494B
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 鄭柏松;韓琳琳;劉宇晶;羅桓;諶宗永
• 申請（專利權）人: 北京陽光諾和藥物研究股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K47/38;A61K47/04;A61K47/32;A61K31/41;A61K31/4422;A61P9/12;G01N23/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開電鏡檢測方法在纈沙坦氨氯地平片(II)制劑工藝研究中的應用。采用電鏡檢測研究纈沙坦氨氯地平片(II)制劑工藝的方法，包括：1)分別對自制品1和參比制劑電鏡檢測，觀察兩者微觀形態的差異；2)若自制品1和參比制劑在微觀形態上有較大差異，則對自制品的制備工藝進行改進，將工藝改進后制得的自制品2與參比制劑分別進行電鏡檢測，觀察兩者微觀形態的差異，若差異較大，繼續進行制備工藝的改進，直至電鏡檢測到的形態無差異或差異很小，確定此時的制備工藝為纈沙坦氨氯地平片(II)的制備工藝。通過電鏡檢測下的微觀圖像反映制劑的基礎狀態，能夠更快速更直接觀察到物料、顆粒、片劑差異，針對差異更好地去解決問題。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及電鏡檢測方法在纈沙坦氨氯地平片(II)制劑工藝研究中的應用。

背景技術

纈沙坦氨氯地平，為薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色。用于治療原發性高血壓，用于單藥治療不能充分控制血壓的患者。

倍博特(EXFORGE)纈沙坦氨氯地平片的成分包括：氨氯地平(苯磺酸鹽)5mg，纈沙坦80mg；輔料為微晶纖維素54.06mg，交聯聚維酮20mg，膠態二氧化硅1.50mg，硬脂酸鎂4.50mg，羥丙甲纖維素5.71mg，聚乙二醇4000為0.57mg，滑石粉0.57mg，二氧化鈦0.63mg，黃氧化鐵0.52mg。其制備工藝參考原研EMA SCIENTIFIC DISCUSSION 中內容，如下：采用標準的干法制粒技術，包括以下步驟：預混合和過篩，第二次混合，干法制粒和過篩，總混、壓片，最后包衣。

目前，臨床上使用的含有纈沙坦或起藥學上可接受的鹽和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，其主要劑型是片劑和膠囊劑。

US6858228、US6485754公開了纈沙坦氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的片劑的制備方法，將纈沙坦、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽與微晶纖維素、交聯聚維酮、部分硬脂酸鎂混合，采用滾筒擠壓，過篩的方法制得顆粒，并和剩余的硬脂酸鎂混合，壓片。

EP1410797，WO97/49394公開了纈沙坦氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的片劑的制備方法，該方法為干法造粒工藝。

WO2007/022113公開了纈沙坦和氨氯地平的固體劑型或其制備方法，采用干法造粒工藝。將纈沙坦、氨氯地平、交聯聚維酮、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混合，采用滾壓法干法造粒，把顆粒與硬脂酸鎂進行混合，壓片得到纈沙坦氨氯地平片。

公開號為101237859A的中國專利申請公開了一種含有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的單層片劑或雙層片劑形式，所用的崩解劑為交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素和它們的組合。對于單層片劑，崩解劑優選的用量為該固體劑型重量的約2％至約40％，更優選約13％，其中固體劑型重量是指任選的膜包衣之前。由于交聚維酮具有極強的引濕性，所制備的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的單層片劑穩定性不好、崩解和溶出慢，制備方法為干法制粒，雖然該法較濕法制粒有許多優點，但設備昂貴復雜，設備廠房投資大，采用該方法制備的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的單層片劑的穩定性不好、崩解和溶出也慢。雖然所制備的片劑其溶出度也能達到90％以上，但作為崩解劑的交聚維酮的用量需達到處方量的15％以上，可見其用量較大。

CN101485657A公開了纈沙坦復方制劑及其制備方法。是以纈沙坦或其藥學上可接受的鹽和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽為活性成分，通過將藥物活性成分用輥壓法壓制得到壓緊物；將壓緊物過篩得到粒化物；再與藥用輔料混合，制成片劑或膠囊。

由上述專利信息可見，本品制劑生產過程主要采用常規干法制粒工藝制備，但是制備過程中主要以制劑工藝過程中的干法制粒參數、干法制粒設備、混合設備、片劑外觀狀態、崩解、含量、有關物質、溶出度溶出曲線等參數進行判斷，考察自制片劑與參比制劑質量的一致性，由于片劑檢測含量、有關物質、溶出曲線等參數過程中周期較長，不能夠在片劑生產過程中有效及時判斷和控制片劑質量，同時即使體外溶出無明顯差別，但是也有體內不等效的情況發生，因此需要尋找一種方法在生產過程中監測顆粒和片劑微觀狀態以確定其質量。