[發(fā)明專(zhuān)利]3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011444033.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112480074A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宿亮;龍承基;侯岳華;王洪峰;周澤銀;殷作虎
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司;株洲千金藥業(yè)股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D401/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D401/04;G01N30/88;G01N30/89
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 黃爽

本發(fā)明提供一種3,4?二氫嘧啶苯甲腈衍生物及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明首次公開(kāi)了采用原研專(zhuān)利所述路線(xiàn)制備苯甲酸阿格列汀的過(guò)程中，產(chǎn)生的特定雜質(zhì)(RRT＝1.22的雜質(zhì))的結(jié)構(gòu)。該系列雜質(zhì)具有警示結(jié)構(gòu)，需要按照遺傳毒性雜質(zhì)的相關(guān)限度檢測(cè)其在苯甲酸阿格列汀成品中的含量。本發(fā)明還提供高純度式(A)化合物的制備及純化方法，以及該雜質(zhì)化合物在苯甲酸阿格列汀藥品中含量的檢測(cè)方法，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)苯甲酸阿格列汀藥品的質(zhì)量控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

苯甲酸阿格列汀是基于DPP-4抑制劑機(jī)制的治療II型糖尿病的藥物。原研專(zhuān)利WO2007035629A2中保護(hù)的合成路線(xiàn)(圖1)，具有原料廉價(jià)易得，反應(yīng)步驟少，后處理簡(jiǎn)單且產(chǎn)物純度高等特點(diǎn)。因此該路線(xiàn)被國(guó)內(nèi)工業(yè)化大生產(chǎn)普遍采用。

多批次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，采用該路線(xiàn)制備2a化合物的過(guò)程中，會(huì)不可避免地產(chǎn)生一個(gè)RRT＝1.22的雜質(zhì)，含量在0.8％-1.2％之間。目前尚未見(jiàn)對(duì)該雜質(zhì)的研究報(bào)道，亟需對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行全面系統(tǒng)地研究以期降低其在苯甲酸阿格列汀藥品中的含量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明的另一目的是提供3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物在苯甲酸阿格列汀藥品中含量的檢測(cè)方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，第一方面，本發(fā)明提供一種3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物，結(jié)構(gòu)如式(A)所示：

其中：R₁選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-O-(CH₂)n-CH₃、哌啶環(huán)或3-氨基哌啶，其中，n為0-5之間的整數(shù)；優(yōu)選-Cl、-OCH₃或3-氨基哌啶；

R₂選自-H、-F、-Cl、-Br或-I，優(yōu)選-Br。

優(yōu)選地，3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物的結(jié)構(gòu)如式(1A)所示：

優(yōu)選地，3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物的結(jié)構(gòu)如式(2A)所示：

優(yōu)選地，3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物的結(jié)構(gòu)如式(3A)所示：

第二方面，本發(fā)明提供式(A)化合物的制備方法，合成路線(xiàn)見(jiàn)圖2。包括以下步驟：

(1)式(i)化合物與式(ii)化合物在堿存在條件下反應(yīng)生成式(iii)化合物；

(2)式(iii)化合物與鹵代試劑反應(yīng)得到式(A)化合物。

其中，式(i)、式(ii)和式(iii)化合物的結(jié)構(gòu)分別如下：

步驟(1)反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行；所述有機(jī)溶劑可選自二氯甲烷、甲苯、乙腈、二甲苯、N’N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等中的至少一種，優(yōu)選甲苯或乙腈。

所述堿可以是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；所述無(wú)機(jī)堿可選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等中的至少一種，優(yōu)選碳酸鈉；所述有機(jī)堿可選自甲胺、三乙胺，三正丁胺、二異丙基乙基、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二甲氨基苯胺等中的至少一種，優(yōu)選三乙胺。

步驟(1)反應(yīng)溫度為30℃-110℃，優(yōu)選80℃。

實(shí)際研發(fā)過(guò)程中步驟(1)不同條件下反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率(收率)見(jiàn)表1。

表1