[發(fā)明專利]3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011444033.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN112480074A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 宿亮;龍承基;侯岳華;王洪峰;周澤銀;殷作虎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司;株洲千金藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;G01N30/88;G01N30/89
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 黃爽

1.3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(3A)所示：

2.權(quán)利要求1所述3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物的制備方法，其特征在于，包括：將45ml二氯乙烷與14.7mmol化合物M2加入到反應(yīng)器中，攪拌下加入20.8mmol NBS與0.7mmolAIBN，加熱至40-80℃，保溫反應(yīng)2-6h，然后冰水浴下降溫至20-30℃；向反應(yīng)液中加入30ml水，攪拌洗滌后，收集下層有機(jī)相，繼續(xù)用15ml 5％NaHCO₃溶液洗滌兩次，用15ml飽和食鹽水洗滌一次，收集下層有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后得到類白色固體粉末；用柱層析法純化，用不同濃度的PE和EA混合液進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，濃縮即得；

其中，化合物M2的結(jié)構(gòu)如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，包括：將45ml二氯乙烷與14.7mmol化合物M2加入到反應(yīng)器中，攪拌下加入20.8mmol NBS與0.7mmol AIBN，加熱至80℃，保溫反應(yīng)4h，然后冰水浴下降溫至20℃；向反應(yīng)液中加入30ml水，攪拌洗滌后，收集下層有機(jī)相，繼續(xù)用15ml 5％NaHCO₃溶液洗滌兩次，用15ml飽和食鹽水洗滌一次，收集下層有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉干燥；過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮后得到類白色固體粉末；用柱層析法純化，用不同濃度的PE和EA混合液進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液，濃縮即得。

4.權(quán)利要求1所述3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物在苯甲酸阿格列汀藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制中的應(yīng)用。

5.權(quán)利要求1所述3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物在苯甲酸阿格列汀中含量的檢測(cè)方法，其特征在于，包括：

1)將待測(cè)樣品配制成溶液加到反相高效液相色譜柱；

2)用流動(dòng)相梯度洗脫所述樣品；

3)用紫外檢測(cè)器檢測(cè)色譜柱流出液，以檢測(cè)：

①對(duì)應(yīng)于苯甲酸阿格列汀的信號(hào)峰；

②對(duì)應(yīng)于待測(cè)樣品中雜質(zhì)的信號(hào)峰；

4)根據(jù)所檢測(cè)的信號(hào)峰的峰面積來(lái)計(jì)算待測(cè)樣品中的雜質(zhì)含量；

其中，所述雜質(zhì)是指3,4-二氫嘧啶苯甲腈衍生物；

步驟1)中用稀釋溶劑將待測(cè)樣品配制成溶液，所述稀釋溶劑為：pH3.2-4.1的0.02-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液和乙腈按(80-90)：(10-20)體積比的混合液；優(yōu)選地，所述稀釋溶劑為：pH4.0的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液和乙腈按86:14體積比的混合液；

色譜條件如下：檢測(cè)波長(zhǎng)：277nm；流速：1.0ml/min；柱溫：30℃；

步驟2)中梯度洗脫使用的流動(dòng)相如下：A相：pH3.2-4.1的0.02-0.03mol/L磷酸二氫鉀溶液，優(yōu)選pH4.0的0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液；B相：乙腈；

梯度洗脫程序如下：

時(shí)間(min)	A(％)	B(％)
0	86	14
30	70	30
50	40	60
60	40	60

。