[發(fā)明專利]紅藻半乳寡糖及其衍生物在作為防治急性肝損傷藥物和特醫(yī)食品中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011442955.4
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112370459A
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設計）人: 于廣利;王學良;蔣昊;蔡超;李國云
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: A61K31/702
• 分類號: A61K31/702;A61K31/715;C07H3/06;C07H1/00;C08B37/12;A61P1/16;A23L33/125
• 代理公司: 沈陽優(yōu)普達知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 21234
• 代理人: 張志偉

本發(fā)明屬于海洋藥物領域，具體涉及一種紅藻半乳寡糖及其衍生物在作為防治急性肝損傷藥物和特醫(yī)食品中的應用。以含有D?/L?半乳糖的紅藻多糖為原料，經物理法、化學法、生物酶法或上述方法的任意組合進行可控降解，進而定向氧化或還原獲得不同聚合度的紅藻半乳寡糖及其衍生物，其分子骨架中含有D?半乳糖和L?半乳糖及其衍生物。本發(fā)明產品的原料來源于海洋紅藻，具有資源豐富、制備工藝簡單、安全性高，易于產業(yè)化等優(yōu)點，作為功能因子和益生元，在改善肝損傷患者腸道菌群紊亂，調節(jié)膽汁酸代謝平衡，防治急性肝臟組織損傷及在護肝和特醫(yī)食品的開發(fā)領域，具有廣闊的應用前景。

技術領域

本發(fā)明屬于海洋生物資源利用及藥物開發(fā)領域，具體涉及一種紅藻半乳寡糖及其衍生物在作為防治急性肝損傷藥物和特醫(yī)食品中的應用。

背景技術

臨床上造成急性肝損傷的原因較多，但主要有病毒感染、口服用藥物不當、乙醇攝入過量、放射線損傷及誤服有毒食物等。尤其是，隨著臨床用藥種類的迅速增加及患者自行口服藥或隨意加大藥物劑量概率的增加，因藥物誘發(fā)的急性肝損傷的發(fā)生率顯著增加。外源化學物質及毒性代謝物可在肝臟中轉化及儲存，進而在富含磷脂的膜狀組織(如線粒體和內質網)中引起脂質過氧化和其他連鎖反應。當肝細胞發(fā)生鈣穩(wěn)態(tài)紊亂、抗氧化系統失衡以及氧自由基與核酸或蛋白質間形成共價鍵等一系列變化發(fā)時，細胞生物膜的通透性會被破壞，誘發(fā)急性肝損傷。炎癥反應會激活中性粒細胞呼吸爆發(fā)產生大量氧自由基，從而加重氧化應激和肝損傷。這些啟動因子可以進一步激活Toll樣受體、絲裂原活化蛋白激酶和其他相關信號通路，誘發(fā)肝細胞凋亡和壞死，甚至可能發(fā)展為肝癌。目前，對急性肝損傷的治療方法很多并有一定的療效，但也存在著明顯的不足。現有臨床藥物對急性肝損傷的治療效果并不十分突出，且具有較大的毒副作用。還有一些療法雖然對急性肝損傷有效，但因其價格昂貴，使患者經濟負擔較重。近年來，天然產物(如中藥)的保肝作用受到極大關注，其作用機制可能與自由基的清除和抗氧化作用有關。基于肝損傷發(fā)生、發(fā)展機制的復雜性，天然產物的多作用途徑和多靶點的特點在對抗急性肝損傷方面具有一定的優(yōu)勢。因此，開發(fā)新型的價格低廉、副作用小且藥效較好的抗急性肝損傷藥物制劑、臨床特醫(yī)食品迫在眉睫，且有重要的臨床應用開發(fā)價值。

腸道菌群是一組與宿主協同作用的共生微生物群。腸道菌群中有1000多種不同的細菌種類，細菌總數超過10¹⁴個，基因組數量多達300萬個，是人類基因組數量的150倍，被稱為“人體第二基因組”。人體內的腸道菌群并非固定不變，它很容易受到遺傳、飲食、藥物及衛(wèi)生環(huán)境等多種因素的影響。Gong等人研究表明，對乙酰氨基酚誘導的小鼠急性肝損傷伴隨著盲腸菌群及腸道菌群代謝產物(如膽汁酸)的顯著改變，且通過糞菌移植進一步證明急性肝損傷小鼠糞便可顯著加重無菌小鼠的肝損傷程度，提示腸道菌群可能在急性肝損傷的發(fā)病中起重要作用。由于肝臟和腸道通過門靜脈相連，使肝臟更容易暴露于易位的細菌，細菌產物，脂多糖和炎癥介質中。在某些病理條件下，腸道屏障的破壞可導致細菌及其代謝產物的易位和免疫系統的異常活化，引發(fā)肝臟炎癥和損傷。腸-肝軸是指腸道與肝臟之間的相互作用，其作為連接腸道與肝臟的重要途徑，在急性肝損傷的發(fā)病機制中起關鍵作用。

益生菌是指對宿主健康有益的活性微生物。在小鼠模型中，用Saccharomycescerevisiae菌株干預后，對乙酰氨基酚誘導的肝臟損傷在生物化學和組織學水平均改善，揭示了腸道益生菌在化學物質誘導急性肝損傷中的保護作用。腸道菌群可通過影響肝臟氧化應激狀態(tài)、緩解肝臟炎癥以及調節(jié)膽汁酸代謝等多種機制促進急性肝損傷的發(fā)病，由此可見腸道菌群在急性肝損傷發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。益生元是指一組非消化性食物成分，可選擇性地改變結腸中某些細菌的生長或活性，對人體健康產生益處。動物研究顯示，補充膳食菊粉可顯著緩解亞硝胺前體誘導的急性肝損傷，并調節(jié)菌群的穩(wěn)態(tài)。這表明益生元可通過調節(jié)腸道菌群來緩解急性肝損傷，為急性肝損傷的臨床治療治療提供了新的方向和途徑。