[發明專利]一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業化制備方法

有效

• 申請號: 202011441553.2
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112480208B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發明（設計）人: 張輯;馬福民;張曉彩;趙翠然;程瑤;齊曉林;李強;啜振華;李婷婷
• 申請（專利權）人: 河北一品制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/04;C07K1/34;C07K1/30
• 代理公司: 石家莊眾志華清知識產權事務所(特殊普通合伙) 13123
• 代理人: 張明月

本發明涉及一種甘氨酰?L?谷氨酰胺的工業化制備方法，屬于有機合成技術領域，先將氯乙酰氯和L?谷氨酰胺在低溫和堿性條件進行酰化反應，分相后得到N?氯乙酰?L?谷氨酰胺水溶液，然后采用電滲析對該水溶液進行處理，向處理得到的水溶液中通入氨氣進行帶壓氨解，經濃縮、結晶、過濾干燥得甘氨酰?L?谷氨酰胺粗品；最后將甘氨酰?L?谷氨酰胺粗品溶于水后采用WA?30樹脂純化，結晶制得高純度的甘氨酰?L?谷氨酰胺。本發明提高了產品的收率和質量，簡化了工藝步驟，實現了一鍋法制備二肽粗品，產生的工業三廢較少，工藝操作簡便，適用于大型的工業化生產，其制備的產品甘氨酰?L?谷氨酰胺質量可滿足注射級原料的要求。

技術領域

本發明涉及一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業化制備方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術

甘氨酰-L-谷氨酰胺(Glycyl-L-glutamine)屬于一種人工合成的二肽類氨基酸，它是復方氨基酸(15)雙肽(2)注射液的主要成分之一。甘氨酰-L-谷氨酰胺主要用于提供谷氨酰胺，以促進蛋白質合成。相比L-谷氨酰胺，其水中溶解性和熱穩定性更好。甘氨酰-L-谷氨酰胺在體內作為氮源運輸的載體，可清除氨等代謝廢物，為蛋白質和DNA的合成提供氮源，對細胞內蛋白質的穩定性有著非常重要的作用。隨著醫療技術的快速發展，多肽類氨基酸將會在臨床上的應用不斷增多。

目前，甘氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法主要有以下幾種：

一、以N-芐氧羰基甘氨酸和L-谷氨酰胺為起始原料，先將N-芐氧羰基甘氨酸與N-羥基丁二酰亞胺(HOSU)在N,N-二環己基碳二亞胺(DCC)作用下制成活性酯，再與L-谷氨酰胺縮合生產帶保護基的二肽中間體，最后經鈀催化氫化脫保護基制得產品(EP0311057B1,1994)。該方法使用的原料及催化劑價格昂貴，物料成本較高，且使用的DCC較難除去，較難制得高純度產品，且鈀炭氫化反應設備要求苛刻。

二、將鄰苯二甲酸酐和甘氨酸在熔融狀態下制備鄰苯二甲酰甘氨酸，然后采用活性酯或混酐法縮合，再進行肼解得到最終產品(CN200410066112，2004)。該方法工藝路線繁瑣，同樣存在生產成本高問題，且使用三乙胺、水合肼及多種有機化合物較難處理，不利于環保。

三、WO2012014809(A1)公開了二肽類氨基酸的一種新型合成方法，其包括Gly-Gln的合成，將L-谷氨酰胺和四丁基氫氧化膦溶液混合，減壓加熱蒸發去除水分，發生脫水縮合制得L-谷氨酰胺的離子液體(L-Gln-TBP)，將甘氨酸甲酯鹽酸鹽加入到L-Gln-TBP中，從而形成Gly-Gln。該方法工藝簡單，避免使用多種有機試劑，但該方法還不成熟，收率太低，不能實現工業化生產。

四、以氯乙酰氯為起始原料，與L-谷氨酰胺酰化反應制得N-氯乙酰-L-谷氨酰胺粗品，對中間體進行精制，氨水和碳酸銨作為氨解劑反應制得產品(EP0678501，1997)。第一步氯乙酰-L-谷氨酰胺制備時，因結晶固體顆粒細小，導致結晶體系粘稠，較難將水分過濾掉，干燥易出現融化現象；第二步在氨水中進行氨解反應，氨活性低反應時間長，較難控制水解雜質甘氨酰-L-谷氨酸產生，且引入大量銨鹽，回收能耗高。該方法雖原料廉價易得，但工藝總收率較低，產生工業三廢多，生產工序繁瑣，生產周期較長。

發明內容

本發明的目的是提供一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業化制備方法，所用原料廉價易得，工藝操作簡單，使用的有機溶劑種類單一，易于回收再利用，綠色環保，所得產品純度高、滿足注射級原料的要求，適用于工業化生產。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是：