[發(fā)明專利]一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011441553.2
• 申請(qǐng)日: 2020-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN112480208B
• 公開（公告）日: 2023-01-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張輯;馬福民;張曉彩;趙翠然;程瑤;齊曉林;李強(qiáng);啜振華;李婷婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北一品制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07K5/062
• 分類號(hào): C07K5/062;C07K1/04;C07K1/34;C07K1/30
• 代理公司: 石家莊眾志華清知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 13123
• 代理人: 張明月

1.一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法，其特征在于：先將氯乙酰氯和L-谷氨酰胺在低溫和堿性條件進(jìn)行酰化反應(yīng)，分相后得到N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液，然后采用電滲析膜分離技術(shù)對(duì)N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液進(jìn)行處理，對(duì)處理得到的N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液通入氨氣進(jìn)行帶壓氨解，經(jīng)濃縮、結(jié)晶、過濾和干燥得到甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；最后將甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于水后采用WA-30樹脂純化，結(jié)晶制得高純度的甘氨酰-L-谷氨酰胺；

具體包括以下步驟：

(1)甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的制備：將L-谷氨酰胺加入到純化水和甲苯的混合溶劑中，8～12℃攪拌下同時(shí)滴加氯乙酰氯的甲苯溶液和NaOH水溶液，滴加過程控制反應(yīng)混合物的pH為10.0～11.0，滴加完畢后降溫至0～5℃繼續(xù)攪拌進(jìn)行酰化反應(yīng)0.5～1h，反應(yīng)結(jié)束靜置0.5h后分相，得到的水相用酸調(diào)pH后進(jìn)行電滲析處理，控制淡水電導(dǎo)率低于10ms/cm作為終點(diǎn)，得到N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液；向所述N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液中加入有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基-2-咪唑啉酮和N-甲基吡咯烷酮中的一種，有機(jī)溶劑用量為N-氯乙酰-L-谷氨酰胺水溶液重量的1/20；通入氨氣在一定溫度下進(jìn)行帶壓氨解反應(yīng)2～3h，氨解反應(yīng)壓力為0.6～0.8Mpa，反應(yīng)溫度為38～42℃，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至無水分蒸出，向剩余物中加入純化水，加熱至55℃攪拌完全溶清后緩慢流加有機(jī)溶劑，流加結(jié)束后繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5h，降溫至20～25℃析晶，保溫?cái)嚢?～4h，析晶反應(yīng)結(jié)束后離心、過濾、洗滌得到濕產(chǎn)品，將得到的濕產(chǎn)品進(jìn)行真空干燥后得到甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品；

(2)甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的精制：將步驟（1）得到的甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品溶于純化水中，溶清后加入WA-30樹脂室溫?cái)嚢?～3h，過濾回收樹脂，所得濾液經(jīng)減壓濃縮至干，向剩余物中加純化水溶解，完全溶清后微孔過濾，過濾結(jié)束后加純化水洗液沖洗容器和管路，洗液微孔過濾后與濾液合并，攪拌升溫至40～45℃流加有機(jī)溶劑，流加結(jié)束后保溫?cái)嚢?0min，降溫至20～25℃，保溫?cái)嚢柽M(jìn)行析晶反應(yīng)1h，析晶反應(yīng)結(jié)束后離心、過濾、洗滌得到濕產(chǎn)品，所述濕產(chǎn)品經(jīng)真空干燥得到高純度的甘氨酰-L-谷氨酰胺。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中 L-谷氨酰胺與氯乙酰氯的摩爾比為1:1.05～1:1.50。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中調(diào)pH所用酸為鹽酸或硫酸，酸溶液濃度0.5～3mol/L；電滲析處理使用膜為均相離子交換膜，淡水的pH控制7.5～8.0。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中向剩余物中加入其質(zhì)量1.5～2.0倍的純化水，析晶有機(jī)溶劑為甲醇，純化水與甲醇的體積比為1:2。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中溶解甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品的純化水用量為甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品質(zhì)量的10倍；WA-30樹脂用量為甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品質(zhì)量的3.0～4.0倍。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甘氨酰-L-谷氨酰胺的工業(yè)化制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中溶解剩余物的純化水和純化水洗液的總用量為甘氨酰-L-谷氨酰胺粗品質(zhì)量的3倍；析晶有機(jī)溶劑為甲醇，甲醇用量與純化水的總體積比為2:1。