[發明專利]一種氮雜中環內酯化合物及制備方法

在審

• 申請號: 202011441268.0
• 申請日: 2020-12-08
• 公開（公告）號: CN112624998A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 趙洪武;吳慧慧;范曉祖;張恒;湯喆;畢曉帆;蔡璐羽
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D273/01
• 分類號: C07D273/01
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張立改

一種氮雜中環內酯化合物及制備方法，屬于化合物的制備技術領域。本發明首次構建了乙烯基碳酸乙烯酯和靛紅酸酐的[5+6]環加成反應，高效簡潔的實現了氮雜中環內酯的化學合成。具體為以乙烯基碳酸乙烯酯和靛紅酸酐為合成砌塊，通過加入金屬鈀催化劑和含磷配體，在50?70℃加熱條件下反應得到目標產物。此制備方法操作簡單，反應快速，產物收率高，后處理簡單，適用底物范圍廣。這是一種全新高效的關于具有潛在生物活性和藥用價值的氮雜中環內酯化合物的合成方法。

技術領域

本發明具體涉及一種氮雜中環內酯化合物的制備方法，屬于化合物的制備技術領域。

背景技術

氮雜內酯類化合物是一類化學結構獨特的雜環化合物,作為優勢的藥物骨架結構，廣泛存在于活性天然產物和藥物分子結構中，如抗炎、抗真菌、抗腫瘤、抗病毒和抗寄生蟲等。目前，氮雜大環內酯類化合物的合成報道較多。相比之下，氮雜中環內酯化合物的構建面臨巨大的困難，主要是由于在構建氮雜中環內酯類化合物時，需要克服不利的熵效應和跨環相互作用。目前關于氮雜中環內酯類化合物的合成方法報道較少，仍然存在較大的發展空間。因此，設計和發展新型、高效、環境友好、操作簡便的有機合成方法，來構建結構新穎的氮雜中環內酯類化合物，不僅極大地豐富了氮雜內酯類化合物有機合成方法學的研究，而且對于研制和開發氮雜中環內酯類化合物候選藥物具有十分重要的意義。

乙烯基碳酸乙烯酯是一類重要的合成砌塊，廣泛地應用于構建結構復雜多樣的各類雜環體系。在鈀催化劑作用下，乙烯基碳酸乙烯酯脫羧形成高活性的π-烯丙基鈀兩性離子中間體。該中間體可作為3或5原子合成子與烯烴、醛、亞胺、噁唑酮和乙烯基苯并噁嗪酮等發生[3+2]、[5+2]或[5+4]環加成反應，構建結構復雜多樣的各類雜環骨架結構。相比之下，目前，乙烯基碳酸乙烯酯作為有機合成砌塊用于構建氮雜中環內酯類化合物的研究并不多見。該發明選取乙烯基碳酸乙烯酯和靛紅酸酐作為有機合成砌塊，通過構建高效簡潔的[5+6]環加成反應，實現了氮雜中環內酯化合物的化學合成。通過該有機合成方法獲得的氮雜中環內酯，骨架結構新穎獨特，化學結構類藥性極強，具有潛在的生物活性和藥用開發價值。

發明內容

本發明目的在于提供一種氮雜中環內酯化合物的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明采取的技術方案是：

一種氮雜中環內酯化合物的制備方法，所述制備方法為：以乙烯基碳酸乙烯酯與靛紅酸酐為合成砌塊，加入金屬鈀催化劑、含磷配體，在有機溶劑中，50-70℃下加熱攪拌反應得到產物氮雜中環內酯化合物。優選所述乙烯基碳酸乙烯酯與靛紅酸酐的摩爾比為2:1。

所述氮雜中環內酯化合物的結構式為：

其中，R¹為芳基；R²為氫或烷基；R³氫、氟、氯、溴、烷基、烷氧基中的一種；R⁴為烷基、芐基、烯丙基或苯基。

上述的芳基是指苯基或具有1～2個取代基的苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基。

上述苯基上的取代基選自：甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一種或兩種。

上述技術方案中，所述有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、丙酸乙酯、環己烷或四氫呋喃。

上述技術方案中，所述的鈀催化劑選自四(三苯基膦)鈀、醋酸鈀、雙三苯基磷二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀-氯仿加合物。

上述技術方案中，所述含磷配體選自：三環己基膦、三苯基膦、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,2-雙(二苯基膦基)苯中的一種或幾種。

上述技術方案中，所述反應時間為1～10小時。