[發(fā)明專利]一系列苯并噁唑酮類衍生物的結(jié)構(gòu)、制備方法及用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011441028.0
• 申請(qǐng)日: 2020-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN112574136A
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱長(zhǎng)進(jìn);馬兵;張新
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D263/58
• 分類號(hào): C07D263/58;A61K31/423;A61P3/10
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本發(fā)明公開了一系列苯并噁唑酮類衍生物的結(jié)構(gòu)、制備方法及用途，即提供了化合物Ⅰ所示苯并噁唑酮類化合物結(jié)構(gòu)、合成方法、及其藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途。這類化合物作為醛糖還原酶抑制劑和抗氧化劑，還具有降血糖效果。該類化合物可以降血糖，抑制醛糖還原酶的活性，清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化物的生成，提高谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶活性，從而降低尿蛋白水平，達(dá)到預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥尤其是糖尿病腎病的作用。本發(fā)明還提供了包含此類化合物的具有預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥作用的藥物組合物。其中，X為?、或?CH＝CH?；R₁為氫、羥基、甲氧基、或三氟甲基，R₂為氫、甲氧基、或羥基。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)及藥理學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一系列苯并噁唑酮類衍生物、苯并噁唑酮類衍生物作為醛糖還原酶抑制劑、其制備方法、以及苯并噁唑酮類衍生物在制備用于預(yù)防或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

糖尿病(DM)是一種常見的慢性代謝性疾病，與嚴(yán)重的退行性并發(fā)癥如神經(jīng)病變，腎病，視網(wǎng)膜病變，白內(nèi)障，動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞有關(guān)。由于糖尿病并發(fā)癥的高致殘率和高致死率，它已成為世界上大多數(shù)國(guó)家居民健康和壽命的主要威脅之一。事實(shí)上，它們的預(yù)防和控制仍然是具有挑戰(zhàn)性的問題。依帕司他(Epalrestat)是目前唯一上市的糖尿病并發(fā)癥治療藥物，但僅限于日本市場(chǎng)，近期被引入中國(guó)和印度。

在具有胰島素非依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(視網(wǎng)膜，晶狀體，腎和神經(jīng))的組織中，高血糖癥條件下發(fā)生的通過多元醇途徑增加的葡萄糖通量是眾所周知的與繼發(fā)性糖尿病并發(fā)癥有關(guān)的因素。醛糖還原酶(ALR2)是多元醇途徑中的關(guān)鍵限速酶。研究表明多元醇通路以及其下游的氧化應(yīng)激反應(yīng)與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)。因此，當(dāng)開發(fā)出一種具有抗氧化活性的醛糖還原酶抑制劑，就能同時(shí)抑制山梨醇的異常聚積和氧化應(yīng)激，從而有望發(fā)展為糖尿病并發(fā)癥的治療藥物。

大量動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)已證明醛糖還原酶抑制劑對(duì)治療糖尿病并發(fā)癥非常有效。過去30年中，至少有14種醛糖還原酶抑制劑被證明非常有效并且已通過 II期臨床。其中最有效的是在日本已上市的依帕司他、和已進(jìn)入或通過III期臨床的非達(dá)司他(Fidarestat)和AS-3201，且非達(dá)司他被證明比已上市的依帕司他更有效，它在體內(nèi)的抑制效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于依帕司他。同時(shí)，直接抑制活性氧或氧化應(yīng)激的抗氧化劑也可有效治療糖尿病并發(fā)癥。作為天然抗氧化劑的黃酮類化合物曾被發(fā)現(xiàn)具有醛糖還原酶抑制活性，只是其活性強(qiáng)度不足未能獲得進(jìn)一步的發(fā)展。另外，在預(yù)防或者治療糖尿病并發(fā)癥的同時(shí)，能夠降低患糖尿病機(jī)體內(nèi)血糖水平，提高患有糖尿病機(jī)體對(duì)血糖濃度的調(diào)節(jié)能力，對(duì)于治療糖尿病也是一個(gè)重要的途徑。因此，開發(fā)更為安全有效的治療糖尿病并發(fā)癥的藥物是當(dāng)務(wù)之急。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新的對(duì)ALR2具有較強(qiáng)抑制能力，同時(shí)對(duì)自由基和脂質(zhì)過氧化物具有較強(qiáng)抑制能力并具有降血糖效果的化合物及其制備方法，通過提取大鼠晶狀體的醛糖還原酶進(jìn)行這類化合物對(duì)ALR2的抑制活性實(shí)驗(yàn)，并通過配制1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)溶液和提取大鼠的腦勻漿進(jìn)行化合物在大鼠體外對(duì)自由基的清除實(shí)驗(yàn)，證明了此化合物是高效的醛糖還原酶抑制劑，能夠明顯的降低血糖，抑制ALR2的活性，同時(shí)能夠有效抑制自由基的生成，從而達(dá)到預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥尤其是糖尿病腎病的作用。

因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ所示化合物結(jié)構(gòu)、合成、藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物在制備預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥藥物中的用途，

Ⅰ式中，X為-、-CH＝CH-；

R為氫、羥基、甲氧基、或三氟甲基。

本發(fā)明還提供了一種用于預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物，其包含：治療有效量的式Ⅰ所示的苯并噁唑酮類化合物、藥學(xué)上可以接受的鹽或它們的混合物作為活性成分；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或緩釋劑。