[發(fā)明專利]標(biāo)志物、檢測試劑、檢測產(chǎn)品和診斷系統(tǒng)

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011440704.2
• 申請(qǐng)日: 2020-12-08
• 公開（公告）號(hào): CN112695088A
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊承剛;宋宏濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島泱深生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/574;G16B30/00;G16H50/20
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本發(fā)明公開了標(biāo)志物、檢測試劑、檢測產(chǎn)品和診斷系統(tǒng)。所述標(biāo)志物包括RHOC、ZNF606、PIK3R3、NQO1、DCTN1。相比癌旁組織，本發(fā)明的上述標(biāo)志物在肝癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，以此可作為診斷肝癌的標(biāo)志物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及疾病診斷領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及標(biāo)志物、檢測試劑、檢測產(chǎn)品和診斷系統(tǒng)。

背景技術(shù)

原發(fā)性肝癌(primary carcinoma of liver，以下簡稱肝癌)是我國常見的惡性腫瘤之一。據(jù)20世紀(jì)90年代統(tǒng)計(jì)，我國肝癌的年死亡率為20.37/10萬，在惡性腫瘤死亡順位中占第2位，在城市中僅次于肺癌；農(nóng)村中僅次于胃癌。由于血清甲胎蛋白(AFP)的臨床應(yīng)用和各種影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，特別是AFP和超聲顯像用于肝癌高危人群的監(jiān)測，使肝癌能夠在無癥狀和體征的亞臨床期作出診斷，加之外科手術(shù)技術(shù)的成熟，以及各種局部治療等非手術(shù)治療方法的發(fā)展，使肝癌的預(yù)后較過去有了明顯提高。

原發(fā)性肝癌的臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯，特別是在病程早期。通常5cm以下小肝癌約70％左右無癥狀，無癥狀的亞臨床肝癌亦70％左右為小肝癌。癥狀一旦出現(xiàn)，說明腫瘤已經(jīng)較大，其病勢的進(jìn)展則一般多很迅速，通常在數(shù)周內(nèi)即呈現(xiàn)惡病質(zhì)，往往在幾個(gè)月至1年內(nèi)即衰竭死亡。臨床病象主要是兩個(gè)方面的病變：①肝硬化的表現(xiàn)，如腹水、側(cè)支循環(huán)的發(fā)生，嘔血及肢體的水腫等；②腫瘤本身所產(chǎn)生的癥狀，如體重減輕、周身乏力、肝區(qū)疼痛及肝臟腫大等。

在世界任何地區(qū)都同樣發(fā)現(xiàn)，任何原因?qū)е碌穆愿尾《伎赡茉诟伟┌l(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多。我國肝癌患者中約90％有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危險(xiǎn)因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動(dòng)性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。

目前常用的用于肝癌診斷的方法包括如下方式：

1、實(shí)驗(yàn)室檢查

(1)肝癌標(biāo)志物的檢測近年來用于肝癌檢測的血清標(biāo)志物主要有：①甲胎蛋白(AFP)及其異質(zhì)體；②各種血清酶，如γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ(GGT-Ⅱ)、堿性磷酸酶同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)、醛縮酶同工酶A(ALD-A)、巖藻糖苷酶(AFU)、抗胰蛋白酶Ⅰ(AAT)、5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶V(5’-NPD-V)、丙酮酸激酶同工酶(M2-PyK)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等；③異常凝血酶原；④鐵蛋白與酸性鐵蛋白。其中AFP的診斷價(jià)值最大。對(duì)于AFP陰性肝癌的診斷，以上幾種血清標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，具有一定的診斷價(jià)值。

2、其他輔助檢查

(1)超聲檢查；(2)計(jì)算機(jī)X線體層掃描(CT)；(3)磁共振顯像(MRI)；(4)肝動(dòng)脈造影；(5)放射性核素顯像；(6)肝穿刺活體組織檢查。

但是利用血清標(biāo)志物診斷肝癌的缺陷是不敏感，利用其它輔助檢查診斷肝癌的缺陷是不能在疾病早期作出診斷，耽誤病情。要想提高肝癌的治愈率關(guān)鍵在于在發(fā)病早期即可作出精確的診斷，為此本申請(qǐng)研究的目的是在基因水平上尋找能夠用于肝癌診斷的早期分子標(biāo)志物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的之一在于提供一種在檢測敏感性高、特異性強(qiáng)的肝癌診斷的標(biāo)志物。

本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提供一種檢測敏感性高、特異性強(qiáng)的肝癌的診斷試劑/試劑盒。

本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供一種肝癌的診斷系統(tǒng)。

本發(fā)明首次提供了一種分子標(biāo)志物組合，該分子標(biāo)志物組合的檢出量與肝癌具有極高的對(duì)應(yīng)關(guān)系。

具體地，本發(fā)明提供了一種肝癌診斷的標(biāo)志物，所述標(biāo)志物包括ZNF606、RHOC。