[發(fā)明專利]一種法匹拉韋藥用結(jié)合物及在制備抗病毒藥物制劑中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011439892.7
• 申請(qǐng)日: 2020-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN112546234B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王蕾;王新園;陶緒堂;謝冠英;宋淑虹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/55
• 分類號(hào): A61K47/55;A61K31/4965;A61K31/522;A61K31/495;A61P11/00;A61P31/12;A61P31/16;A61P11/08;C07D241/24;C07D295/027;C07D473/08
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 李箏

本發(fā)明具體涉及一種法匹拉韋藥用結(jié)合物及在制備抗病毒藥物制劑中的應(yīng)用。法匹拉韋是一種前景良好的廣譜抗病毒藥物，但法匹拉韋水溶性較差，生物利用度不高。本發(fā)明提供了法匹拉韋的藥用結(jié)合物形式，采用茶堿和哌嗪作為共晶與鹽的形成物，顯著提高了法匹拉韋在水中的溶解性，為法匹拉韋藥物聯(lián)合應(yīng)用方式及劑型的開發(fā)提供了新的研究思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥用結(jié)合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種法匹拉韋與茶堿的共晶體、一種法匹拉韋與哌嗪的鹽，所述藥用結(jié)合物的制備方法，包含該藥用結(jié)合物的藥物組合物及在抗病毒藥物制劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

法匹拉韋(英文名：favipiravir，中文名：6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺)是由日本福山化學(xué)研制的一種廣譜抗病毒藥物制劑。2014年3月，在日本被批準(zhǔn)用于新發(fā)或復(fù)發(fā)流感的治療，現(xiàn)有研究表明該藥物對(duì)埃博拉病毒、西尼羅病毒、黃熱病病毒、黃病毒、沙粒病毒、布尼亞病毒、甲病毒、腸道病毒和里夫特裂谷熱病毒等多種致病性病毒都具有良好的抑制效果，是一種廣譜抗病毒藥物制劑，還曾被用于新冠肺炎的治療與相關(guān)研究。

茶堿(英文名：theophylline，中文名：2,6-二氧-1,3-二甲基嘌呤)甲基嘌呤類藥物，可使平滑肌張力降低，呼吸道擴(kuò)張；可促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素、去甲腎上腺素的釋放，氣道平滑肌松弛；抑制鈣離子由平滑肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而產(chǎn)生呼吸道擴(kuò)張作用。茶堿對(duì)平滑肌的松弛作用較強(qiáng)，但不及β受體激動(dòng)劑。所以具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、松弛支氣管平滑肌和興奮中樞經(jīng)系統(tǒng)等作用。主要用于治療支氣管哮喘、肺氣腫、支氣管炎、心臟性呼吸困難。

藥物的理化性質(zhì)是影響其在臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵因素之一。晶型藥物作為一種固體劑型，一直以來都是藥物劑型方面研究的重點(diǎn)。近年來，隨著對(duì)晶型藥物研究的不斷深入，超分子化學(xué)概念被引入到了藥物分子的設(shè)計(jì)之中，在氨鍵，π-π共扼堆積作用等一系列弱的相互作用力的參與下構(gòu)筑共晶分子。藥物共晶的臨床應(yīng)用方面，活性藥物分子(API)的理化性質(zhì)在很大程度上決定了藥物的療效。如果形成共晶的兩組分的ΔpKa＞3，則稱之為鹽。如果共晶形成物同樣是活性藥物成分，那么得到的藥物共晶稱之為藥-藥共晶，不僅理化性質(zhì)得到改善，還可能涉及新的臨床應(yīng)用的開發(fā)。

由于法匹拉韋于2014年正式上市，面市后主要應(yīng)用形式為片劑，其藥物聯(lián)用及晶型的研究還相對(duì)空白。并且法匹拉韋在水溶液中的僅能達(dá)到微溶，這也明顯的限制了法匹拉韋的生物利用度及相關(guān)劑型的開發(fā)應(yīng)用。對(duì)于法匹拉韋的滲透性參數(shù)LogP在DrugBank數(shù)據(jù)庫(https://go.drugbank.com/)中的預(yù)測(cè)值為0.25，本領(lǐng)域通常認(rèn)為藥物的滲透性低于1.72即為低滲透性，因此進(jìn)一步提高法匹拉韋的滲透性將對(duì)于拓展法匹拉韋的藥物形式也具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述研究現(xiàn)狀，本發(fā)明聯(lián)想到采用法匹拉韋藥用結(jié)合物的方式改善法匹拉韋的理化性能。經(jīng)過研究和篩選，本發(fā)明提供了能夠明顯提高法匹拉韋溶解度、滲透性的藥物共晶和鹽形式，有效改善了法匹拉韋在水溶液中的溶解度，增加了法匹拉韋對(duì)于病灶細(xì)胞的透膜能力。

基于上述技術(shù)方案，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明首先提供一種法匹拉韋藥用結(jié)合物，所述藥用結(jié)合物為法匹拉韋與茶堿，或法匹拉韋與哌嗪。