[發明專利]一種瑞盧戈利或其鹽的合成方法

有效

• 申請號: 202011438877.0
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112552312B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 鄭旭春;張一平;付晨晨;劉巧靈
• 申請（專利權）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D333/38;C07D333/40
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

本發明提供的瑞盧戈利或與其鹽的合成方法包括以1?(二甲基氨基)?3?(4?硝基苯基)?2?丙酮和氰基乙酸酯為起始原料，經縮合環化、烷基化反應、烏爾曼反應、偶聯反應后得到瑞盧戈利4游離堿形式或鹽形式：該合成路線優化了工藝，縮短了路線步驟，提高了路線效率，并且可以減少使用貴金屬催化劑，極大地降低了工藝成本。該路線操作簡單，不僅總收率較高，得到的產品純度也較高，適合放大生產。我們還發現了瑞盧戈利的三種鹽的形式，結晶性較好，易于純化，利于提高產品純度。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及用于制備瑞盧戈利的新方法。

背景技術

瑞盧戈利(Relugolix)是由Myovant公司和日本武田制藥研發的一種每日一次口服的小分子促性腺激素釋放素(GnRH)受體拮抗劑，通過抑制腦垂體促性腺釋放激素受體，迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。Myovant公司正在研究瑞盧戈利治療一些由性激素介導的疾病，目前重度月經出血的子宮肌瘤的III期臨床試驗也正在進行中，一旦獲成功，將極具市場前景。

瑞盧戈利化學名為：1-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲。結構式如下：

J.Med.Chem.2011年54卷4998頁報道了瑞盧戈利的合成方法，利用2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯為原料，先使用氯甲酸乙酯保護氨基，然后與2,6-二氟芐氯在堿作用下縮合，先經過溴化后再與2-甲氧基-N-甲基乙胺縮合得到中間體2-((2,6-二氟芐基)(乙氧羰基)氨基)-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。該中間體先通過鈀碳氫化還原硝基，接著和羰基二咪唑和O-甲基羥胺完成縮合反應，經過水解后再與6-甲氧基噠嗪-3-胺完成縮合環化反應，最后再完成氨保護基替換反應得到瑞盧戈利產品，合成路線如下所示：

中國公開號CN104703992A公開的方法是直接利用2-((2,6-二氟芐基)(乙氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯經過溴代后與二甲胺縮合，然后酯基水解得到2-((2,6-二氟芐基)(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸，接著與6-甲氧基噠嗪-3-胺鹽酸鹽反應縮合，再利用甲醇鈉分子內環合反應，然后硝基還原，最后和羰基二咪唑和O-甲基羥胺完成縮合反應得到最終產品，合成路線如下所示：

上述兩條路線初始原料成本較高，路線步驟過長，工藝比較繁瑣，放大生產路線成本較高。芳環甲基溴化反應需要利用NBS在自由基催化下進行，反應選擇性差，收率較低，而且容易過度溴化產生二溴雜質；6-甲氧基噠嗪-3-胺與羧酸的縮合反應比較困難，縮合劑特殊價格昂貴成本較高；最后芳胺在CDI作用下與O-甲基羥胺縮合這一步驟容易產生二聚雜質，且二聚雜質在成品中很難除凈。總之仍需要找到工藝路線簡單、收率較高、成本低廉、適宜工業化生產的方法合成瑞盧戈利。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的是提供一種瑞盧戈利及其中間體的合成方法，該方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業化生產，路線如下：

本發明目的之一提供瑞盧戈利鹽形式，結構如下所示：

本發明目的之二提供瑞盧戈利或其鹽的兩種合成方法，采用如下的技術方案：

方法一：

一種瑞盧戈利或其鹽的合成方法，包括如下步驟：

(1)將中間體化合物11在還原劑作用下還原并成鹽得到瑞盧戈利中間體化合物12；