[發(fā)明專利]一種瑞盧戈利或其鹽的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011438877.0
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112552312B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭旭春;張一平;付晨晨;劉巧靈
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州科巢生物科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D333/38;C07D333/40
• 代理公司: 杭州云睿專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33254
• 代理人: 楊淑芳

1.一種瑞盧戈利中間體化合物11的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將化合物1和化合物2在堿作用下與硫進(jìn)行縮合環(huán)化反應(yīng)得到中間體式3；

(2)將中間體3和氯甲酸酯在堿作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體式4；

(3)將中間體4和2-(溴/氯甲基)-1,3-二氟苯5在堿作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間體式6；

(4)將中間體化合物6在直接氨解并在強(qiáng)堿條件下一鍋法成環(huán)得到中間體化合物9；

其中，R¹為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基；R²為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基；

(5)將中間體化合物9和中間體化合物10在銅鹽和配體的催化下進(jìn)行Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體化合物11；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞盧戈利中間體化合物11的合成方法，所述的步驟(4)氨解環(huán)化反應(yīng)氨試劑選自氨甲醇溶液、氨氣、氯化銨或醋酸銨；堿選自正丁基鋰、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或DBU；溶劑選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、甲苯或氯苯；所述步驟(5)Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)選用的催化劑選自氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅；配體選自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲?；淄椤-脯氨酸或1,10-菲啰啉；堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、DABCO或DBU；反應(yīng)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯或氯苯；不加酸得到產(chǎn)品的游離堿形式或加入草酸得到產(chǎn)品的草酸鹽形式；成鹽溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁醚、異丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或它們中任意兩種組成的混合溶劑或它們中任意一種與水組成的混合溶劑。