[發明專利]CD47表達抑制劑及其與免疫治療藥物聯合使用在審
| 申請號: | 202011438182.2 | 申請日: | 2020-12-07 |
| 公開(公告)號: | CN112516141A | 公開(公告)日: | 2021-03-19 |
| 發明(設計)人: | 申有青;劉婧;趙志浩 | 申請(專利權)人: | 浙江大學 |
| 主分類號: | A61K31/47 | 分類號: | A61K31/47;A61K31/472;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/00;A61P35/02 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | cd47 表達 抑制劑 及其 免疫 治療 藥物 聯合 使用 | ||
本發明公開了CD47表達抑制劑及其與免疫治療藥物聯合使用,所述的CD47表達抑制劑是以式IOX1或ROX所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分,IOX1或ROX通過降低腫瘤細胞中CD47的表達,提高免疫治療效果。本發明還公開了該CD47表達抑制劑與治療性抗體的聯用方法,進一步提高療效。
技術領域
本發明涉及醫藥技術領域,具體涉及CD47表達抑制劑及其與免疫治療藥物聯合使用。
背景技術
CD47又稱整合素相關蛋白,蛋白分子量約為52KDa,是分布于各種細胞表面的一種糖蛋白,屬于免疫球蛋白超家族成員(Integrin-associated protein(CD47)and itsligands.Trends in Cell Biology,2001,11(3):130-135)。巨噬細胞上的SIRPα受體通過與人體細胞表面的CD47相結合,能夠防止巨噬細胞對機體正常細胞的誤傷(Identification of major binding proteins and substrates for the SH2-containing protein tyrosine phosphatase SHP-1 in macrophages.MolecularCellBiology,1998,18(7):3838-3850)。不幸的是,CD47也在許多腫瘤細胞上都高表達,使得腫瘤細胞能夠利用CD47與巨噬細胞的作用機制,逃脫巨噬細胞對其的吞噬,讓機體在抵御癌細胞的第一道防線中就失去了陣地(Negative regulation of phagocytosis inmacrophages by the CD47-SHPS-1 system.Journal of Immunology,2002,174(4):2004-2011)。
CD47對于腫瘤細胞生長和進展具有促進作用,且與它們的預后不良相關(CD47 isupregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells toavoid phagocytosis.Cell,2009,138(2):271-285)。其原因之一正是腫瘤細胞表面高度表達的CD47和巨噬細胞表面的SIRP-α結合,傳遞出“別吃我”信號,抵消腫瘤細胞上的“吃我”信號,從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。腫瘤表面的CD47與SIRP-α的相互作用也會促進腫瘤的轉移。例如,CD47與SIRP-α的結合會促進破骨細胞的形成,后者的激活有助于促進腫瘤細胞的骨轉移。同時,CD47和血小板反應蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)的結合會抑制一氧化氮(NO)的產生,將NO限制在較低的水平,這也會加快破骨細胞的形成和激活,促進腫瘤的骨轉移(CD47 regulates bone mass and tumor metastasis to bone.CancerResearch,2009,69(7):3196-3204)。在非小細胞肺癌中,CD47能通過激活下游的腫瘤轉移關鍵蛋白Cdc42分子來促進癌細胞的轉移(CD47 promotes tumor invasion andmetastasis in non-small cell lung cancer.Scientific Reports,2016,6:29719)。CD47還會促進腫瘤的復發,其通過與SIRP-α的相互作用,能夠抑制巨噬細胞和細胞毒性T淋巴細胞的功能,從而保護循環腫瘤干細胞免受免疫系統的清除,最終導致腫瘤的復發(CD47is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on humanacute myeloid leukemia stem cells.Cell,2009,138(2):289-299)。
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