[發(fā)明專利]CD47表達(dá)抑制劑及其與免疫治療藥物聯(lián)合使用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202011438182.2
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112516141A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 申有青;劉婧;趙志浩
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/472;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發(fā)明公開了CD47表達(dá)抑制劑及其與免疫治療藥物聯(lián)合使用，所述的CD47表達(dá)抑制劑是以式IOX1或ROX所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分，IOX1或ROX通過降低腫瘤細(xì)胞中CD47的表達(dá)，提高免疫治療效果。本發(fā)明還公開了該CD47表達(dá)抑制劑與治療性抗體的聯(lián)用方法，進(jìn)一步提高療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及CD47表達(dá)抑制劑及其與免疫治療藥物聯(lián)合使用。

背景技術(shù)

CD47又稱整合素相關(guān)蛋白，蛋白分子量約為52KDa，是分布于各種細(xì)胞表面的一種糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員(Integrin-associated protein(CD47)and itsligands.Trends in Cell Biology，2001，11(3)：130-135)。巨噬細(xì)胞上的SIRPα受體通過與人體細(xì)胞表面的CD47相結(jié)合，能夠防止巨噬細(xì)胞對機(jī)體正常細(xì)胞的誤傷(Identification of major binding proteins and substrates for the SH2-containing protein tyrosine phosphatase SHP-1 in macrophages.MolecularCellBiology，1998，18(7)：3838-3850)。不幸的是，CD47也在許多腫瘤細(xì)胞上都高表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞能夠利用CD47與巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制，逃脫巨噬細(xì)胞對其的吞噬，讓機(jī)體在抵御癌細(xì)胞的第一道防線中就失去了陣地(Negative regulation of phagocytosis inmacrophages by the CD47-SHPS-1 system.Journal of Immunology，2002，174(4)：2004-2011)。

CD47對于腫瘤細(xì)胞生長和進(jìn)展具有促進(jìn)作用，且與它們的預(yù)后不良相關(guān)(CD47 isupregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells toavoid phagocytosis.Cell，2009，138(2)：271-285)。其原因之一正是腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的CD47和巨噬細(xì)胞表面的SIRP-α結(jié)合，傳遞出“別吃我”信號，抵消腫瘤細(xì)胞上的“吃我”信號，從而屏蔽巨噬細(xì)胞的吞噬功能。腫瘤表面的CD47與SIRP-α的相互作用也會促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。例如，CD47與SIRP-α的結(jié)合會促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，后者的激活有助于促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移。同時(shí)，CD47和血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)的結(jié)合會抑制一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，將NO限制在較低的水平，這也會加快破骨細(xì)胞的形成和激活，促進(jìn)腫瘤的骨轉(zhuǎn)移(CD47 regulates bone mass and tumor metastasis to bone.CancerResearch，2009，69(7)：3196-3204)。在非小細(xì)胞肺癌中，CD47能通過激活下游的腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵蛋白Cdc42分子來促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移(CD47 promotes tumor invasion andmetastasis in non-small cell lung cancer.Scientific Reports，2016，6：29719)。CD47還會促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)，其通過與SIRP-α的相互作用，能夠抑制巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的功能，從而保護(hù)循環(huán)腫瘤干細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)的清除，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)(CD47is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on humanacute myeloid leukemia stem cells.Cell，2009，138(2)：289-299)。