[發明專利]CD47表達抑制劑及其與免疫治療藥物聯合使用

在審

• 申請號: 202011438182.2
• 申請日: 2020-12-07
• 公開（公告）號: CN112516141A
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 申有青;劉婧;趙志浩
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/472;A61K45/06;A61P35/00;A61P37/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了CD47表達抑制劑及其與免疫治療藥物聯合使用，所述的CD47表達抑制劑是以式IOX1或ROX所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為有效成分，IOX1或ROX通過降低腫瘤細胞中CD47的表達，提高免疫治療效果。本發明還公開了該CD47表達抑制劑與治療性抗體的聯用方法，進一步提高療效。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及CD47表達抑制劑及其與免疫治療藥物聯合使用。

背景技術

CD47又稱整合素相關蛋白，蛋白分子量約為52KDa，是分布于各種細胞表面的一種糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員(Integrin-associated protein(CD47)and itsligands.Trends in Cell Biology，2001，11(3)：130-135)。巨噬細胞上的SIRPα受體通過與人體細胞表面的CD47相結合，能夠防止巨噬細胞對機體正常細胞的誤傷(Identification of major binding proteins and substrates for the SH2-containing protein tyrosine phosphatase SHP-1 in macrophages.MolecularCellBiology，1998，18(7)：3838-3850)。不幸的是，CD47也在許多腫瘤細胞上都高表達，使得腫瘤細胞能夠利用CD47與巨噬細胞的作用機制，逃脫巨噬細胞對其的吞噬，讓機體在抵御癌細胞的第一道防線中就失去了陣地(Negative regulation of phagocytosis inmacrophages by the CD47-SHPS-1 system.Journal of Immunology，2002，174(4)：2004-2011)。

CD47對于腫瘤細胞生長和進展具有促進作用，且與它們的預后不良相關(CD47 isupregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells toavoid phagocytosis.Cell，2009，138(2)：271-285)。其原因之一正是腫瘤細胞表面高度表達的CD47和巨噬細胞表面的SIRP-α結合，傳遞出“別吃我”信號，抵消腫瘤細胞上的“吃我”信號，從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。腫瘤表面的CD47與SIRP-α的相互作用也會促進腫瘤的轉移。例如，CD47與SIRP-α的結合會促進破骨細胞的形成，后者的激活有助于促進腫瘤細胞的骨轉移。同時，CD47和血小板反應蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)的結合會抑制一氧化氮(NO)的產生，將NO限制在較低的水平，這也會加快破骨細胞的形成和激活，促進腫瘤的骨轉移(CD47 regulates bone mass and tumor metastasis to bone.CancerResearch，2009，69(7)：3196-3204)。在非小細胞肺癌中，CD47能通過激活下游的腫瘤轉移關鍵蛋白Cdc42分子來促進癌細胞的轉移(CD47 promotes tumor invasion andmetastasis in non-small cell lung cancer.Scientific Reports，2016，6：29719)。CD47還會促進腫瘤的復發，其通過與SIRP-α的相互作用，能夠抑制巨噬細胞和細胞毒性T淋巴細胞的功能，從而保護循環腫瘤干細胞免受免疫系統的清除，最終導致腫瘤的復發(CD47is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on humanacute myeloid leukemia stem cells.Cell，2009，138(2)：289-299)。