[發(fā)明專利]具有HDAC抑制活性的化合物、制備方法、組合物及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202011436162.1
• 申請(qǐng)日: 2020-12-11
• 公開（公告）號(hào): CN112225737B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王永廣;?？∶?/a>;賈冰潔;蘇小庭;戴信敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京鑫開元醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/4709;A61K31/498;A61P35/00
• 代理公司: 北京嘉科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11687
• 代理人: 張艷

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制備方法、組合物及用途，所述化合物是具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：，式中，R₁代表取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳雜環(huán)基或不取代的芳雜環(huán)基，X代表CH或N，本發(fā)明提供的化合物特異性高，副作用低，具有良好的HDAC抑制活性，通過抑制HDAC的活性達(dá)到治療腫瘤的目的，可應(yīng)用于對(duì)于腫瘤藥物的開發(fā)，對(duì)于腫瘤的預(yù)防和治療具有重要意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有HDAC抑制活性的化合物、制備方法、組合物及用途。

背景技術(shù)

癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一，目前主要治療方式有藥物治療、手術(shù)治療和放射治療，其中藥物治療是最常用的治療方式之一。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物無法區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，故常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，而靶向藥物以腫瘤細(xì)胞做為特異性靶點(diǎn)，能準(zhǔn)確的作用于腫瘤，極大的提高了治療水平并降低了不良反應(yīng)率。

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要研究的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)之一，分為Zn²⁺依耐性和NAD⁺依耐性，人體內(nèi)組蛋白去乙?；负徒M蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶（HAT）協(xié)作以維持正常的組蛋白乙?；?。其中，組蛋白去乙酰化酶通過參與移除組蛋白N-乙?；嚢彼岬囊阴；谷旧|(zhì)變得緊密，抑制轉(zhuǎn)錄發(fā)生。在腫瘤細(xì)胞中，組蛋白去乙?；高^度表達(dá)，使得組蛋白過度去乙?；?，抑制細(xì)胞周期抑制因子p21的表達(dá)，降低了腫瘤抑制因子p53的穩(wěn)定性，促進(jìn)了血管生成的HIF-1（缺氧誘導(dǎo)因子）和VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）表達(dá)水平的升高。

因此，迫切需要確定一種能夠抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性的化合物，制備該化合物對(duì)研究腫瘤藥物的開發(fā)具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種具有HDAC抑制活性的化合物、制備方法、組合物及用途，該化合物特異性高、副作用低，通過抑制HDAC活性達(dá)到治療腫瘤的目的，可應(yīng)用于對(duì)于腫瘤藥物的開發(fā)，對(duì)于腫瘤的預(yù)防和治療具有重要意義。

第一方面，本發(fā)明提供一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

；

式中，R₁代表取代的苯基、不取代的苯基、取代的芳雜環(huán)基或不取代的芳雜環(huán)基；

X代表CH或N。

優(yōu)選的是，所述具有式I結(jié)構(gòu)的化合物選自下述的化合物：

1 2

3 4

5 6

7 8

9 10

11 12