[發明專利]具有HDAC抑制活性的化合物、制備方法、組合物及用途有效
| 申請號： | 202011436162.1 | 申請日： | 2020-12-11 |
| 公開（公告）號： | CN112225737B | 公開（公告）日： | 2021-04-09 |
| 發明（設計）人： | 王永廣;?？∶?/a>;賈冰潔;蘇小庭;戴信敏 | 申請（專利權）人： | 北京鑫開元醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04;A61K31/4709;A61K31/498;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京嘉科知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11687 | 代理人： | 張艷 |
| 地址： | 101102 北京市通州區中關村科技園區*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 具有 hdac 抑制 活性 化合物 制備 方法 組合 用途 | ||
1.一種具有式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：
；
所述具有式I結構的化合物選自下述的化合物：
。
2.一種根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
中間體IV的合成：
化合物II與化合物III在縮合劑作用下于堿存在的第一反應溶劑中進行反應，得到中間體IV；
中間體V的合成：
中間體IV在酸作用下于第二反應溶劑中進行反應，得到中間體V；
中間體VII的合成：
中間體V與化合物VI在催化劑作用和配體作用下于堿存在的第三反應溶劑中加熱進行反應，得到中間體VII；
化合物I的合成：
中間體VII和氫氣在催化劑作用下于第四反應溶劑中進行反應，得到化合物I。
3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在所述中間體IV的合成的步驟中：
所述縮合劑包括N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、雙(三氯甲基)碳酸酯中的至少一種；
所述堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種；
所述第一反應溶劑包括二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種；
反應溫度為20℃~100℃。
4.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在所述中間體V的合成的步驟中：
所述酸包括三氟乙酸、甲酸、濃鹽酸、氯化氫乙醇溶液、氯化氫乙酸乙酯溶液中的至少一種；
所述第二反應溶劑包括甲苯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯中的至少一種；
反應溫度為20℃~80℃。
5.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在所述中間體VII的合成的步驟中：
所述催化劑包括雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀、雙
所述配體包括三苯基膦、三丁基膦、2-雙環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽中的至少一種；
所述堿包括碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、磷酸鉀、醋酸鈉中的至少一種；
所述第三反應溶劑包括甲苯、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一種；
反應溫度為40℃~120℃。
6.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，在所述化合物I的合成的步驟中：
所述催化劑為鈀碳；
反應溫度為20~80℃；
所述第四反應溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環中的至少一種。
7.一種藥物組合物，其包括治療有效量的選自權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，并包括藥學上可接受的載體。
8.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防和/或治療腫瘤疾病藥物中的用途。
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