[發明專利]腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR作為靶標在篩選藥物中的應用

在審

• 申請號: 202011436116.1
• 申請日: 2020-12-10
• 公開（公告）號: CN114617965A
• 公開（公告）日: 2022-06-14
• 發明（設計）人: 李平平;侯少聰;于恒彩;崔冰;柳星峰;姜茜;孔麗娟;馬春曉;趙其錦
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P5/50;A61K49/00;C12N15/85;A01K67/027
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本發明屬于醫藥技術領域，涉及基因工程技術領域，特別是涉及一種防治胰島素抵抗和肥胖相關疾病的新靶標腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR的應用，公開了腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR作為靶標在篩選藥物中的應用。具體公開了一種以腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR作為靶標在篩選或制備預防、緩解或治療胰島素抵抗、肥胖及相關疾病的藥物或生物制劑中的應用。以及一種腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR在制備胰島素增敏或降脂小鼠模型中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及基因工程技術領域，特別是涉及一種防治胰島素抵抗和肥胖相關疾病的新靶標腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR的應用。

背景技術

糖尿病及肥胖成為威脅我國城鄉居民健康的主要慢性病之一，在中國及全球的發病率逐年攀升，已成為主要的公共衛生問題。糖尿病主要分為1型和2型糖尿病，1型糖尿病屬于自身免疫性疾病，主要原因是胰島beta細胞壞死，胰島素分泌絕對不足。2型糖尿病的發病機制和病理生理過程復雜，涉及多基因多器官異常，在發病過程中胰島素抵抗是其最重要的病生理缺陷，而肥胖及其相關的慢性炎癥則是導致胰島素抵抗的主要原因，近些年研究表明腸道菌群也是重要影響因素之一。

目前臨床上應用的糖尿病治療藥物中明確可改善胰島素抵抗的只有胰島素增敏劑噻唑烷二酮(TZD)類化合物，但是TZD類藥物因增重和心血管風險等副作用而被撤市或限制應用^[3]，因此，實際上目前并沒有較好的胰島素增敏劑。因此，研究開發新的糖尿病治療靶點和藥物勢在必行，有著重要的社會價值。

核受體抑制子NCoR屬于核受體共抑制蛋白之一，核受體超家族包括過氧化物酶增殖體受體PPARα，PPARβ/δ，PPARγ，法尼醇X受體FXR和肝臟X受體LXR等，都參與了脂質代謝和炎癥通路的調節，TZD的作用靶點即為PPARγ。在沒有配體結合的情況下，NCoR等共抑制蛋白結合在核受體上游啟動子區，抑制其活性；而當配體與配體結合結構域LBD結合后，核受體與NCoR等解離，招募共激活蛋白來發揮其轉錄調控作用。

NCoR在多組織廣泛表達，其全身性敲除可致死。針對不同組織NCoR條件性敲除的研究發現，雖然NCoR可與多種核受體相互作用，但在不同細胞，NCoR敲除后會特異性的活化某種核受體來調節基因轉錄，其在不同細胞中功能并不相同。在脂肪組織^[5]，NCoR被敲除后通過活化PPARγ，可顯著減輕高脂喂養小鼠脂肪組織巨噬細胞浸潤和炎癥狀態，改善胰島素靶組織的胰島素抵抗；NCoR在巨噬細胞^[7]的條件性敲除則可解除對LXR的抑制，激活脂肪酸合成通路基因表達，增加抗炎脂肪酸的合成，抑制NF-κB依賴的炎癥反應，從而改善整體炎癥狀態，增加胰島素敏感性；而在肌肉組織^[11]，NCoR敲除后的主要作用則是PPARδ等的活化。因此我們認為，NCoR在腸道上皮細胞被敲除后也會表現為某種特定核受體受到活化，并進一步調節脂質等營養物質的吸收代謝、膽汁酸的代謝、腸促胰島素GLP-1的分泌以及腸道菌群組成等，從而調節整體胰島素敏感性。

到目前為止，關于對腸道上皮細胞NCoR在肥胖、胰島素抵抗和糖尿病等發生發展中的作用未見報道，關于以腸道上皮細胞NCoR為靶點治療肥胖和糖尿病的藥物和生物制劑也未見報道。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR作為靶標在篩選或制備預防、緩解或治療胰島素抵抗、肥胖及相關疾病的藥物或生物制劑中的應用，從而為糖尿病和肥胖等的治療提供一種有效的解決辦法。

本發明解決的另一技術問題是提供一種腸道上皮細胞核受體抑制子NCoR在制備胰島素增敏或降脂小鼠模型中的應用，具體在動物水平驗證通過敲除小鼠腸道上皮細胞NCoR的表達，能夠增加葡萄糖耐受和清除能力，減少脂質吸收能力，促進脂質代謝和清除能力。

為此，本發明提供了如下技術方案：