[發(fā)明專利]用于治療腫瘤的抗B7-H1抗體

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202011433007.4
• 申請日: 2014-09-11
• 公開（公告）號: CN112546217A
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·納瓦爾;D·費爾曼;P·羅賓斯;梁美娜;A·施奈德;C·查韋斯;C·赫爾;M·白;H·陸;M·瑞貝拉托;K·斯蒂爾;A·寶特林;L·施;S·洪;B·希格斯;L·羅斯科斯
• 申請（專利權(quán)）人: 米迪繆尼有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00;C07K16/28;C07K16/30;G01N33/574
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉;楊昀

在此提供了治療表達B7?H1的腫瘤的方法，這些方法包括給予有效量的MEDI4736或其抗原結(jié)合片段。

背景

癌癥一直是主要的全球健康負擔。盡管在癌癥的治療方面有所進展，但一直存在對更有效且毒性更小的療法的未滿足的醫(yī)療需要，尤其對于患有對現(xiàn)有治療劑有抗性的晚期疾病或癌癥的那些患者。

免疫系統(tǒng)能夠鑒定腫瘤相關(guān)抗原并且消除表達它們的癌性細胞。這個腫瘤免疫監(jiān)視或腫瘤免疫編輯的過程在防止和抵抗腫瘤生長方面起重要作用，并且腫瘤浸潤淋巴細胞(并且更確切地細胞毒性T細胞)的水平與許多癌癥中的改進的預后相關(guān)。因此，增強免疫應答可以提供控制腫瘤的手段。

B7-H1(又稱為程序性死亡配體1(PD-L1)或CD274)是涉及控制T-細胞激活的受體和配體的復雜系統(tǒng)的一部分。在正常組織中，B7-H1在T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間充質(zhì)干細胞、骨髓源性肥大細胞以及不同非造血細胞上表達。B7-H1的正常功能是通過與它的兩個受體相互作用來調(diào)節(jié)T-細胞激活與耐受之間的平衡：程序性死亡1(又稱為PD-1或CD279)和CD80(又稱為B7-1)。

B7-H1還通過腫瘤來表達并且在多個部位上起作用以幫助腫瘤避開由宿主免疫系統(tǒng)進行的檢測和消除。B7-H1在寬范圍的癌癥中高頻率地表達。在一些癌癥中，B7-H1的表達與存活降低和不利預后相關(guān)聯(lián)。阻斷B7-H1與它的受體之間的相互作用的抗體能夠在體外解除B7-H1依賴性免疫抑制作用并且增強抗腫瘤T細胞的細胞毒性活性。

MEDI4736是針對人B7-H1的能夠阻斷B7-H1與PD-1和CD80受體兩者的結(jié)合的人單克隆抗體。因此，考慮到治療腫瘤(包括具有高發(fā)病率的那些以及具有有限治療選擇和不良結(jié)果的不常見類型)的未滿足的高需要，在人患者中檢查了MEDI4736對腫瘤的作用。

簡要概述

在此提供了向人患者給予MEDI4736的方法和在人患者中使用MEDI4736治療腫瘤的方法。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該給予減小了腫瘤尺寸。

在某些方面中，使由患有表達B7-H1的腫瘤的人患者產(chǎn)生的抗藥物抗體最小化的方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該患者正被抗B7-H1抗體或其抗原結(jié)合片段治療。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該給予產(chǎn)生約100d·μg/mL至約2,500d·μg/mL的AUC(τ)。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該給予產(chǎn)生約15μg/mL至約350μg/mL的Cmax。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的半衰期是約5天至約25天。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的清除率是約1-10毫升/天/千克。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予約3mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的劑量。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括向該患者給予約15mg/kg MEDI4736或其抗原結(jié)合片段的劑量。

在某些方面中，在人患者中治療表達B7-H1的腫瘤的方法包括給予MEDI4736或其抗原結(jié)合片段，其中給予1mg/kg的該MEDI4736或其抗原結(jié)合片段足以減小腫瘤尺寸。